Диссертация (Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина (клиника, диагностика, лечение))

Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования «Российский национальныйисследовательский медицинский университет имениН.И.Пирогова» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииНа правах рукописиРассохина Ольга ИгоревнаКОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА(КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)14.01.10 – Кожные и венерические болезни14.01.21 – Гематология и переливание кровиДиссертация на соискание ученой степени кандидатамедицинских наукНаучный руководитель: проф.

Н.Н. ПотекаевНаучный руководитель: д.м.н. П.Е. ТрахтманМосква – 2018ОглавлениеСписок сокращений ................................................................................................ 4Введение ................................................................................................................... 8Глава I. Обзор литературы. Особенности клиники, диагностики илечения хронической РТПХ с кожными проявлениями. ................................

141.1 Вопросы этиологии, патогенеза и эпидемиологии хронической РТПХ. .. 141.2. Изменения кожи при хронической РТПХ ................................................ 221.3.Методы диагностики хронической РТПХ с кожными проявлениями. .. 271.4. Кожная токсичность ................................................................................... 381.5. Нарушение эпидермального барьера ........................................................ 401.6.Принципы восстановления эпидермального барьера. ............................. 44Глава 2. Материал и методы исследования.

....................................................... 492.1. Клиническая характеристика больных ..................................................... 502.2. Методы исследования................................................................................. 592.2.1.а. Оценка морфологических изменений кожи.

Фотодерматоскопия 592.2.1.б. Оценка морфологических изменений кожи. Высокочастотное УЗИкожи .................................................................................................................. 622.2.1.в. Оценка морфологических изменений кожи. Патоморфологическоеисследование ...................................................................................................

652.2.2. Оценка функционального состояния кожи. .................................... 662.2.3. Оценка общего состояния. ................................................................... 672.2.4. Оценка качества жизни. ....................................................................... 672.2.7.Оценка психоэмоционального статуса пациентов. ............................ 682.3.

Методы статистической обработки. ....................................................... 71Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ..................... 733.1. Результаты клинического обследования пациентов ............................... 73с кожными проявлениями хРТПХ. ................................................................... 733.2.

Результат патоморфологического исследования. ................................. 9223.3. Результаты дерматоскопического исследования. ................................. 953.4. Результаты ультразвуковой диагностики пациентов с хроническойРТПХ. ................................................................................................................ 1043.5. Результаты исследования функционального состояния кожи.

............ 1153.5. Оценка психоэмоционального состояния пациентов с хРТПХ. ........ 1193.7. Немедикаментозная коррекция поражений кожи при хРТПХ. ......... 121Глава 4. Обсуждения. .......................................................................................... 129Выводы ................................................................................................................. 138Практические рекомендации ............................................................................. 139Список литературы .............................................................................................

141Список иллюстративного материала................................................................. 156Приложение ......................................................................................................... 160Приложение № 1. Шкала Карновского .......................................................... 160Приложение № 2.Шкала Лански (для детей младше 16 лет) ...................... 162Приложение №3.

Дерматологический индекс качества жизни ДИКЖ...... 164Приложение № 4. Детский дерматологический индекс качества жизниДДИКЖ ............................................................................................................. 167Приложение № 5.Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) ....... 171Приложение№6. Шкала депрессий Бека (beck depression inventory DBI) . 176Приложение №7 (дополнение к Приложению № 6)..................................... 183Приложение№9. Шкала тревоги Кови ........................................................... 185Приложение №10 Шкала самооценки Спилбергера ....................................

1873Список сокращенийАА – апластическая анемия;ГАГ – гликозаминогликаны;ГК – гиалуроновая кислота;ГКС – глюкокортикостероиды;ГСК – гемопоэтические стволовые клетки;ДИКЖ – дерматологический индекс качества жизни;ИСТ – иммуносупрессивная терапия;КС – капилляроскопия;ЛБ-лимфома Беркитта;МАК–миелоаблативный режим кондиционирования;МДС – миелодиспластический синдром;МНО – международное нормализованное отношение;ОАК – общий анализ крови;ОАПД – относительная акустическая плотность дермы;ОАПЭ – относительная акустическая плотность эпидермиса;ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз;ОМЛ – острый миелобластный лейкоз;ОТД– относительная толщина дермы;ОТЭ– относительная тольщина эпидермиса;ПЗ – перикапиллярная зона;4ПТ-РТПХ – посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина;ПЦР – полимеразная цепная реакция;ПЭТ\КТ – позитронно-эмиссионная томография/ компьютерная томография;РИК– режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз;РК–режим кондиционирования;РКИ – рандомизиронванные клинические исследования;РТПХ – реакция трансплантат против хозяина;хРТПХ – хроническая реакция трансплантат против хозяина;оРТПХ – острая реакция трансплантат против хозяина;СКПК – стволовые клетки периферической крови;ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;ТКМ – трансплантация костного мозга;ЦМВ – цитомегаловирус;ЭКФ – экстракорпоральное фотооблучение лимфоцитов;DLI – инфузии (трансфузии) донорских лимфоцитов;ASBMT – American Society for Blood and Marrow Transplantation;ATG – антитимоцитарный глобулин;ВМ (КМ) – нативный костный мозг;BU – бусульфан;Flu – флударабин;ЕВМТ –Европейское общество по трансплантации костного мозга;5ECOG шкала – шкала, разработанная Восточной Кооперативной ГруппойИсследования Рака;CIBMTR – Центр Международных Исследований в Области ПереливанияКрови и Пересадки Костного Мозга;CsA – циклоспорин А;Cu-Zn-Mn – медь цинк марганецCy – циклофосфамид;G-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;IVIG – внутривенный иммуноглобулин;Hb – гемоглобин;Ht – гематокрит;HD-Мel – высокие дозы мелфалана;HLA – система лейкоцитарных антигенов человека;Ida – идарубицин;IL – интерлейкины;MCH – главный комплекс гистосовместимости;MSC – мезенхимальные клетки;NIH – Национальный институт здоровья США;NMA – немиелоаблативный режим кондиционирования;NRM –безрецидивная смертность;sO2 – сатурация;6TBI – тотальное облучение тела;WMDA – Международная ассоциация доноров костного мозга7ВведениеАктуальность исследования.

На сегодняшний день трансплантациягемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) стала распространенным методомлечения ранее неизлечимых заболеваний. В мире ежегодно осуществляетсяболее 60 тыс. ТГСК, а в январе 2017 г. была зафиксирована 500000-я ТГСК[79,100]. Успехи в ведении пациентов в посттрансплантационном периодепривели к тому, что выживаемость этих пациентов возросла.

Вместе с тем,увеличилось и количество пациентов с поздними осложнениями [14,59,77].Серьезным осложнением позднего посттрансплантационного периодаявляетсяхРТПХ–алло-аутоиммунноемультисистемноепоражение,приводящее к дисфункции пораженных органов. Главной мишенью данногозаболевания являются соединительнотканные структуры, а из органов чащепоражаются кожа, печень и фасции [35,57].Кожные проявления при хРТПХ разнообразны, могут имитироватьпойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию,ихтиоз, пруриго, сопровождаться алопецией и ониходистрофией[27,66,95].Тяжелые субъективные ощущения, вызванные поражением кожи, ипсихологический дискомфорт, обусловленный локализацией поражений навидимых участках тела, приводят к дополнительному ухудшению качестважизни пациентов [8,52], что оказывает негативное влияние на физическую,социальную и психологическую реабилитацию пациента.Морфологические критерии диагноза хРТПХ с кожными проявленияминеоднозначны.

На сегодняшний день существуют гистологические критериидиагностики кожных проявлений РТПХ[42,48,57], но часть исследователейне считают данные критерии гистологического диагноза специфичными[102].8Вопрос ультразвуковой диагностики кожи при хронической РТПХмалоизучен.Опубликованоединственноеописаниеиспользованиявысокочастотного УЗИ (20 MHz) в клинической практике для исследованияпораженной кожи [55].Неисследованавозможностьиспользованиядерматоскопии–широкодоступного метода неинвазивной диагностики кожи, для оценкисостояния больного, стадии заболевания и контроля лечения при хРТПХИсследованийпонеинвазивнымметодамдиагностикифункционального состояния пораженной кожи у таких больных (себуметрии,корнеометрии, эластометрии, профилометрии и др.) на сегодняшний день вдоступной литературе не опубликовано.Для оценки общего состояния используются шкалы, рекомендованныеНациональным институтом здоровья США (NIH), шкала Ли.

Несмотря на то,что данные шкалы применимы для динамического наблюдения, по даннымразных авторов они не дают полной картины состояния больногохРТПХ [64].Таким образом, данные об особенностях поражения кожи при хРТПХразобщены и не предусматривают дифференцированного подхода креабилитации кожи в зависимости от формы поражения кожи и стадиитечения кожного процесса.Необходимостьдлительноеприменениеэкстракорпорального[10,39,42,50,51,62],вызываемыепримененияэтойдополнительныхкомплекснойвысокихфотооблучениясопроводительнойтерапией,дозвключающейиммуносупрессантов,лимфоцитовреципиентатерапии,такжеделаютнемедикаментозныхтерапии,аактуальнымспособовосложнения,вопроскоррекциипроявлений хронической РТПХ наружными средствами.[58,72,74,80]9(ЭКФ)поискакожныхЦель исследования: Разработать комплексную терапию кожныхпроявлений хРТПХ и критерии ее контроля с помощью неинвазивныхметодов диагностики функционального состояния кожи.Задачи исследования:1.