Автореферат («Превращения соединений, содержащих аллиламинные и β-аминокетонные фрагменты окисление, сигматропные перегруппировки и взаимодействие с алкинами»)

На правах рукописиМалкова Анастасия ВладимировнаПревращения соединений, содержащих аллиламинные и βаминокетонные фрагменты: окисление, сигматропные перегруппировкии взаимодействие с алкинами02.00.03 – Органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукМосква2017Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физикоматематических и естественных наук Федерального государственногоавтономногообразовательногоучреждениявысшегообразования«Российский университет дружбы народов»Научный руководитель:Официальные оппоненты:Ведущая организация:СолдатенковАнатолийТимофеевичдоктор химических наук, профессорЗык Николай Васильевичдоктор химических наук, профессорФГБОУВО«Московскийгосударственный университет имениМ. В.

Ломоносова», профессоркафедры органической химииНовиков Роман Александровичкандидат химических наукФедеральноегосударственноебюджетноеучреждениенаукиИнститут органической химии имениН.Д.ЗелинскогоРоссийскойакадемии наукФедеральноегосударственноебюджетноеобразовательноеучреждение высшего образования«Российскийхимикотехнологический университет имениД.И. Менделеева»Защита диссертации состоится «__» ________ 2017 г. в __ час.

__ мин. назаседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д212.203.11 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117923,Москва, ул. Орджоникидзе, д.3, зал №2.С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационномбиблиографическом центре Российского университета дружбы народов поадресу:117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.Автореферат разослан «__» ________ 2017 г.Ученый секретарьДиссертационного советакандидат химических наук, доцентВ. В. Курилкин2Общая характеристика работыАктуальность темы. В последние два десятилетия в органическомсинтезе природных и синтетических биологически активных соединенийстали широко применять элекрофильные сигматропные перегруппировки, вкоторых принимают участие N+(1)-C-(n)-цвиттер-ионы, являющиеся частьюаллиламмонийных фрагментов, присутствующих в различных синтонах.Особенно интенсивно используются в синтезе азагетероциклических веществ1,2- и 1,3-цвиттер-ионы (последние образуются, например, в результатеприсоединения по Михаэлю электронодефицитных алкинов к азотуаллиламинного фрагмента).

При этом в случае третичных аминов интерес кподобной химии значительно возрастает благодаря возможности реализацииразнообразных маршрутов реакций, в частности, переходу к 1,4-цвиттерионам и их трансформациям с расщеплением C-N-связи, образованием новойС-С-связи с удлинением линейной части исходной молекулы, а при наличиициклоаммонийного фрагмента и к процессам рециклизации с расширениемисходного азагетероцикла на два и более атомов углерода.

Если в исходныхсоединениях присутствуют β-аминокетонные фрагменты, возникает новый,мало изученный путь их взаимодействий с электрофильными алкинами.Цель работы. 1. Синтезировать ряд исходных соединений, имеющихаллиламинные или β-аминокетонные фрагменты, и изучить некоторые путиих реструктуризации и функционализации.2. Изучить основные направления взаимодействия синтезированных попервому пункту N-нуклеофилов с электрофильными алкинами.3. Изучить строение получаемых при этом новых азагетероциклическихсоединений и оценить потенциал их виртуальной биологической активности.Научная новизна работы. Показана возможность α-оксо- и α-оксо-β,γдигидроксилирования и окислительного С-С- и C-N-сочетания с СН- и СNкислотами(тетрагидронафталинона).спиро(3-метилгексагидробензо[f]изохинолин)-1,2'–Напримеревзаимодействияего3-цианометилпроизводного с основанием впервые обнаружено протекание 1,n3сигматропныхперегруппировокрасщепление-рециклизация(2-си4-перецианметилирования)образованиемиспиро(тетрагидро-2H-бензо[h]хромен)-2,2'-(тетрагидронафталинона).Рядгидропроизводныхпиридиния,изохинолинияииндено[2,1-с]пиридиния, содержащих аллиламинные или β-аминокетонные фрагменты,использованывкачествеэлектронодефицитнымивзаимодействииизохинолинияэлектрофильнойпромежуточногоалкинами.алкиновивПриэтомприсутствиииндено[2,1-с]пиридинияатакисилида,вN-нуклеофиловsp3-атомаазотаобразованиедомино-реакцияхустановлено,основанийспроисходитначтоспригалогенидамипереориентациякарбанионныйцентри1,4-цвиттер-ионаегореструктуризация в гидроазониновый гетероцикл.

На основе новой реакцииуказанных исходных гетероциклов, а также β-аминокетонов типа бис(2ароилэтил)метиламинов с алкинами разработаны оригинальные способысинтеза гидропроизводных 1-азабицикло[3.3.1]нонана, спиро[индено[2,1с]пиридин-1,2′-индан]-1′-она, 9Н-индено[2,1-с]пиридина и спиро[индено[2,1с]азоцин-1,2′-индан]-1′-она.Практическая значимость работы состоит в разработке новыхподходовксинтезуранеетруднодоступныхпроизводных1-азабицикло[3.3.1]нонана, тетрагидроспиро[индено[2,1-с]пиридин-1,2′-индан]1′-она, дигидро-9Н-индено[2,1-с]пиридина и тетрагидроспиро[индено[2,1с]азоцин-1,2′-индан]-1′-она.Наосновеинтернет-программыPASSопределены основные направления испытаний биологической активностисинтезированных новых соединений.Степень достоверности результатов.

Достоверность результатовпроведенных исследований подтверждается использованием ряда физикохимических методов: ИК-спектроскопии, спектроскопии ЯМР 1Н,13С, масс-спектрометрии, элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.Апробацияработы.РезультатыработыдокладывалисьнаVмолодежной конференции ИОХ РАН (28 - 29 марта 2012 года, Москва),4Третьей Всероссийской научной конференции (с международным участием)«Успехи синтеза и комплексообразования» (21 - 25 апреля 2014 года,Москва),Международномконгрессепохимиигетероциклическихсоединений, посвященном 100-летию со дня рождения Алексея НиколаевичаКоста "КОСТ-2015" (18 - 23 октября 2015 года, Москва).Публикации.

По материалам работы опубликовано 5 статей (из спискаВАК) и 5 тезисов докладов на конференциях.Структура и объем работыДиссертация объемом 120 страниц состоит из введения, обзоралитературных данных, обсуждения результатов работы, экспериментальнойчасти и выводов. Содержит 73 схемы, 8 рисунков. Библиография включает104 наименования.Основное содержание работы1.СинтезоснованийМаннихаипродуктовихциклизации,содержащих аллиламинные или β-аминокетонные фрагментыИсходные двойные основания Манниха 1а-с и 5а, b и продукты ихвнутримолекулярной конденсации (схемы 1-4) были синтезированы доминореакцией Манниха - мультикомпонентной конденсацией ацетил(гет)аренов,алкиламинов и формальдегида.Схема 1Эти азотистые основания затем в присутствии щёлочи или прикипячении в кислой среде превращены в 3-ароилзамещённые γ-пиперидолы52а,bигидропроизводные(бензо)индено[2,1-c]пиридинов3а-сиспиропроизводные изохинолинов 4, 6a, b и спирохромена 8.Схема 2Схема 3Схема 4Строение спиросоединений 4, 6b и 8 подтверждено методом РСА 1(рисунок 1).Рисунок 1.

Молекулярные структуры соединений 4, 6b и 8.1Выражаю благодарность д.х.н., Хрусталеву Виктору Николаевичу за проведение анализа,обсуждение и предоставление данных РСА.62.Некоторыепревращенияспиро(3-метилгексагидробензо[f]изохинолин)1,2'–(тетрагидронафталинона) 6bСпиросоединение 6b содержит аллиламинный фрагмент, по которомумы осуществили новые реакции α-оксо-β,γ-дигидроксилирования и С-С- и CN-сочетания с некоторыми CH- и NH- кислотами. При кратковременномокислении (1.5 экв.

KMnO4/H2O/MeCN, 25оС, 1 ч) был получен с выходом65% только промежуточный лактам 9 (схема 5).Схема 5Ожидаемый диоллактам 11а удалось получить с выходом 34% толькопри длительном выдерживании соединения 6b в присутствии 5-кратногоизбытка окислителя и увеличение времени реакции (25оС, 48 ч).Окислительное кросс-сочетание осуществлено (схема 6) в случае 1,1,1трифторацетона и 4-бромацетофенона. При этом выделены (с выходами 15 и8%, соответственно) 4-(ацилметилен)замещенные спиросоединения 12 и 13.Схема 6Проведениеприсутствиианалогичной4-фторанилинареакцииилиокислениясоединения2-бром-4-нитроанилина6bвпривелокобразованию продуктов C-N-сочетания – 4-арилиминопроизводных 14 и 15.73.

Превращение четвертичной соли 21а под действием основанийНа основе пиперидолов 2а, b, производных 2-метил-2-азафлуоренов 3а-си гидроизохинолинов 4, 6b получены четвертичные соли 16-21 длябиотестирования и изучения их химических превращений. На примеречетвертичной соли 21а нами были изучены основные направления еепревращений (соединения 22, 23, 6b и 8) под действием оснований (схема 7).Схема 7Детальные структуры продуктов 22 и 23 (выходы 19% и 7%)установлены методом РСА (рисунок 2).Рисунок 2. Молекулярные структуры соединений 22 и 23.Образование этих структур происходит за счёт [1,2]- и [1,4]сигматропных сдвигов по Стивенсу цианметильной группы.В случае других анадогичных солей 21b-с продукты Стивенса типа 22 и23 не удалось выделить.4.

Взаимодействия электрофильных алкинов с N-нуклеофилами,содержащими аллиламинные фрагменты82-Азабицикло[2.2.1]гептены 24а, b взаимодействуют с активированнымиалкинами, образуя продукты с трансформацией азабицикла. В случаеиспользованияАДКЭтетрагидропроизводные(присоотношениициклопентапиридинареагентов25a,b1:1)получены–продуктыперегруппировки шестичленного азагетероцикла через промежуточный 1,3цвиттер-ион (схема 8). Проведение реакции азабициклогептена 24a сдвухкратным избытком приводит к формированию продукта трансформацииисходного азабицикла с участием сразу двух молекул метилпропиолата –конечное производное азоцина 26 образуется через промежуточный 1,5цвиттер-ион.Схема 8Спиропроизводное 6b реагирует с АДКЭ с образованием продуктоврасщепленияпромежуточного1,3-цвиттер-иона–N-малеата27aиспирохромена 8 (ожидаемый продукт типа F выделить не удалось (cхема 9).Схема 9Монооснование Манниха 27а образуется также при взаимодействиидвойного основания Манниха 5b с АДКЭ (схема 10), аналогично реагируетметилпропиолат, давая 27b.9Схема 10Хлорид2-метил-2-цианометилдигидро-1Н-тетрагидроиндено[2,1-с]пиридиния 17 реагирует с АДКЭ в присутствии оснований с образованиемтетрагидроиндено[2,1-с]азонина 28а (cхема 11).Схема 11Аналогичнопроисходитсинтез14-(1-нафтил)-тетрагидробензо-[g]индено[2,1-с]азонина 28b из соединения 19а и АДКЭ.Такая же перегруппировка четвертичной соли тетрагидроизохинолиния18b протекает под действием основания в присутствии АДКЭ (схема 12).Схема 12Производное бензо[d]азонина выделено при этом с выходом 27%.Методом РСА установлено его молекулярное строение, имеющее необычное4,5-расположение олефиновой связи в девятичленном гетероцикле.5.