Автореферат (Венозные тромбоэмболические осложнения при АНЦА-ассоциированных васкулитах)

На правах рукописиМАКАРОВ ЕГОР АЛЕКСЕЕВИЧВЕНОЗНЫЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯПРИ АНЦА-АССОЦИИРОВАННЫХ ВАСКУЛИТАХ14.01.04 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2017РаботавыполненавФедеральномгосударственномбюджетномобразовательномучреждениивысшегообразования«Московскийгосударственный университет имени М.В.Ломоносова»Научный руководитель:Доктор медицинских наукМоисеев Сергей ВалентиновичОфициальные оппоненты:Д. м. н., ведущий научный сотрудникотдела клинической кардиологиии молекулярной генетики,ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины»Минздрава РоссииЯвелов Игорь СеменовичД.м.н., профессор,профессор кафедры ревматологии ФГБОУДПО РМАНПО Минздрава РоссииЖиляев Евгений ВалерьевичВедущая организация:Институт клинической кардиологии имени А.Л.

Мясникова Федеральногогосударственного бюджетного учреждения «Национальный медицинскийисследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииЗащита состоится «21» декабря 2017 года в 13.00 часов на заседаниидиссертационного совета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д.61; ГБУЗГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российскогоуниверситета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6).Автореферат разослан « » ___________ 2017 года.Ученый секретарь диссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Гайрат Калуевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыАНЦА-ассоциированныеваскулиты(ААВ)характеризуютсянекротизирующим гранулематозным воспалением, обычно с поражениемверхних и нижних дыхательных путей, и некротизирующим васкулитом споражением мелких и средних сосудов, часто встречается некротизирующийгломерулонефрит [Семенкова Е.Н., 1988;Новиков П.И., 2013].

В прошломпри отсутствии лечения смертность составляла 82% в течение 1 года послеустановления диагноза, медиана выживаемости – 5 месяцев [Wolff S.M,1974].C начала 1970-х гг. в терапии АНЦА-ассоциированных васкулитовширокоераспространениеполучилакомбинированнаятерапияглюкокортикоидами и цитостатиками, частота развития ремиссии прикоторой составляет не менее 75%, а в последнее времянакоплензначительный опыт успешного применения у этих больных генноинженерных биологических препаратов, в первую очередь, ритуксимаба[Мухин Н.А., 2012]. Учитывая улучшение выживаемости у таких больных,большое значение приобретают другие аспекты болезни,определяющиекраткосрочный и отдаленный прогноз, среди которых все большее вниманиепривлекают тромбозы и тромбоэмболические осложнения.Поданныммировойлитературы,частотаразвитиявенозныхтромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при АНЦА-ассоциированныхваскулитах значительно превышает общепопуляционную и существенновозрастая в периоды активности заболевания [Stassen P.M., 2007].

В целомтромботические осложнения отмечаются у 8-16% больных гранулематозом сполиангиитом, кроме того, в исследовании Merkel et al.(2005) было показано,что на долю тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) приходится до 37%таких осложнений. В мировой и отечественной литературе не содержитсяпубликаций, в которых были бы определены возможные факторы рискаразвития ВТЭО у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Также4стоит отметить, что на российской популяции АНЦА-ассоциированныеваскулиты в целом изучены мало.

Исходя из этого, отсутствуют и ясныеклинические рекомендации, как по коррекции терапии при выявленныхВТЭО, так и в отношении профилактики их развития.Перспективнымассоциированныминаправлениемваскулитамивведении пациентов сявляетсяизучениеАНЦА-прогностическихфакторов развития ВТЭО и алгоритмов их раннего выявления, в том числе сиспользованием методов анализа генетических особенностей системыгемостаза, диагностическая роль которых при АНЦА-ассоциированныхваскулитах изучена мало.Цель исследованияИзучитьчастотуипровестистратификациюрискавенозныхтромбоэмболических осложнений у больных АНЦА-ассоциированнымиваскулитами:(гранулематозомсполиангиитом,микроскопическимполиангиитом , эозинофильными гранулематозом с полиангиитом)Задачи исследования1.Изучитьобщуючастотуифакторырискавенозныхтромбоэмболических осложнений, в том числе тромбозов глубоких вен итромбоэмболии легочной артерииу пациентов с различными АНЦА-ассоциированными васкулитами2.

Провести скрининг бессимптомного тромбоза глубоких вен спомощьюультразвуковойдопплерографииупациентовсАНЦА-ассоциированными васкулитами3.Уточнитьсовместныйвкладклинико-демографическихиполиморфизма основных генов системы гемостаза в развитие венозныхтромбоэмболических осложнений4. Определить влияние полиморфизма генов свертывающей системына особенности течения АНЦА-ассоциированных васкулитовНаучная новизна5В большой группе пациентов с различными вариантами АНЦАассоциированных васкулитов изучена распространенность ВТЭО, в томчисле тромбозов глубоких вен (ТГВ), ТЭЛА, тромбозов поверхностных вен,венозных тромбозов других локализаций, и выделены факторы риска.Впервые подтверждена высокая частота бессимптомных ТГВ упациентовсультразвуковойАНЦА-ассоциированнымидопплерографииваскулитамисосудовнижнихспомощьюконечностейспоследующим сопоставлением с общепопуляционными данными.У 85 больных ААВ проведен анализ полиморфизма основных геновсвертывающей системы крови и впервые охарактеризовано влияниеаллельных вариантов генов ITGA2, FGB, PAI-1 и FV на риск развития ВТЭО,а также установлена взаимосвязь генов MTHFR и FXIII с клиническимиособенностями заболевания.Практическая значимостьЧастота ВТЭО при различных АНЦА-ассоциированных васкулитахоказалась сопоставимой.

Предикторами ВТЭО были мужской пол, наличиепризнаков поражения легких и короткий срок (до 6 месяцев) послеустановления диагноза, что позволяет выделить в клинической практикеданную группу пациентов с высоким риском ВТЭО.У больных ААВ установлена высокая частота бессимптомных ТГВ,значимо превышающая общепопуляционную и взаимосвязь бессимптомногоТГВ с показателями активности васкулита и временем наблюдения отустановлениядиагноза,чтоделаетцелесообразнымвыполнениеультразвукового исследования в определенные периоды наблюдения запациентами.Наоснованиипрогностическаярезультатовмодель,регрессионноговключающаяанализаклиническиепредложенапоказатели(полпациента и время наблюдения от момента установления диагноза) иколичество протромбогенных аллелей генов ITGA2, FGB, PAI-1, FV, ипозволяющая улучшить оценку вероятности развития ВТЭО.6Положения, выносимые на защиту1.

Частота ВТЭО при АНЦА-ассоциированых васкулитах существеннопревышает общепопуляционную2. Риск ВТЭО является самым высоким на ранних сроках после установлениядиагноза и связан с мужским полом и активным поражением легких в рамкахваскулита3. БессимптомныеТГВприАНЦА-ассоциированныхваскулитахвстречаются значительно чаще, чем в общей популяции, а риск их самыйвысокий в течение 6 месяцев после установления диагноза4. Сочетанное наличие протромбогенных вариантов генов ITGA2 807 C/T,PAI-1 675 5G4G, FGB 455 G/A и FV 1691 G/A у пациентов с ААВвзаимосвязано с развитием ВТЭО5. Полиморфизм генов MTHFR 677 C/T и FXIII 103 G/T ассоциирован сособенностями клинических проявлений АНЦА-ассоциированного васкулитаВнедрение в практикуРезультаты исследования используются в работе ревматологическихотделений клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезнейим.

Е.М. Тареева УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в учебномпроцессе на кафедре внутренних болезней факультета фундаментальноймедицины МГУ имени М.В. ЛомоносоваАпробация работыАпробация работы проведена 01 июня 2017 г. на совместном заседаниисотрудников кафедры внутренних болезней факультета фундаментальноймедицины ФГБОУ ВО «МГУ имени М.В. Ломоносова» и кафедрывнутренних,профессиональныхболезнейипульмонологиимедико-профилактического факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Материалыдиссертации представлены на конференции “ANCA and Vasculitis Workshop”(Лондон, 2015; Токио, 2017), конгрессе EULAR (Лондон, 2016), конференции«Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания» (Москва, 2016).7ПубликацииОсновное содержание диссертационного исследования отражено в 5научных работах соискателя, в том числе в 3 статьях в журналах,рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 2 публикации в зарубежныхизданиях.Личный вклад автораАвтором самостоятельно разработан план, определены цель и задачиисследования, а также выполнены основные этапы диссертационной работы(библиографический поиск, сбор, анализ и обобщение клиническогоматериала).

Автор принимал непосредственное участие в определениитактики обследования и лечения пациентов с АНЦА-ассоциированнымиваскулитами, госпитализированных в ревматологическое отделение УКБ №3Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Автором лично сделаны выводы иразработаны практические рекомендации.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 126 страницах печатного текста и состоит извведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,результатов собственного исследования,их обсуждения,выводовипрактических рекомендаций, содержит 20 рисунков и 33 таблицы.