Диссертация (Фармакогенетические аспекты послеоперационной анальгезии на основе трамадола в гинекологии)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ"ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ"МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИна правах рукописиСОКОЛОВДмитрий АлександровичФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ АНАЛЬГЕЗИИНА ОСНОВЕ ТРАМАДОЛА В ГИНЕКОЛОГИИ14.01.20 – анестезиология и реаниматологияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, доцентПавел Александрович ЛюбошевскийЯрославль – 2017ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….. 3Глава 1. ПРОБЛЕМА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ В ЕЕ РЕШЕНИИ(Обзор литературы)……………………………………………………….

101.1. Послеоперационная боль и проблема адекватности анальгезии.Место трамадола в послеоперационном обезболивании.….………...... 101.2. Пациент как объект персонализированной медицины………..…... 241.3. Фармакогенетические аспекты анестезии и послеоперационногообезболивания..........................................................................……………32Глава 2.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………………………………………......... 382.1. Клинический материал исследования………………………..…….. 382.2. Методы исследования………………………………………..……… 42Глава 3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯАНАЛЬГЕЗИЯ………………………………………………………….....

533.1. Результаты генетического типирования пациенток………………. 533.2. Интенсивность послеоперационного болевого синдрома................ 553.3. Побочные эффекты, связанные с обезболиванием…....................... 59Глава 4. ВЫРАЖЕННОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО СТРЕСС-ОТВЕТАВ ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ПАЦИЕНТОК………………...... 624.1. Показатели гемодинамики и нейровегетативного статуса………...624.2. Эндокринно-метаболическая реакция на операцию………………....654.3. Изменения в системе гемостаза………..………….…………………68ЗАКЛЮЧЕНИЕ…………………………………………………………..

73ВЫВОДЫ………………………………………………………………… 83ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………… 84СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………….……………………………………85СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….. 862ВВЕДЕНИЕАктуальность темыПроблема послеоперационного обезболивания по-прежнему актуальна и далека от разрешения, несмотря на совершенствование методиканальгезии и расширение спектра препаратов для купирования боли [33,79]. Гинекологические операции, традиционно относимые к вмешательствам средней или низкой травматичности, могут сопровождаться весьмаинтенсивным болевым синдромом [143]. Развитие эндоскопической техники сделало возможным выполнение из лапароскопического доступа достаточно существенных по объему и продолжительности вмешательств,таких как консервативная миомэктомия и гистерэктомия. Хотя преимущества лапароскопической техники неоспоримы, различия с вмешательствами, выполненными из лапаротомного доступа, в отношении интенсивности послеоперационной боли могут быть не столь существенными[141].При оценке адекватности послеоперационной анальгезии многиеавторы отмечают значительную вариабельность результатов [115,151, 177].

Во многом это может быть связано с субъективными моментами, но известны и объективные факторы, определяющие эффективность обезболивания [98, 156]. Возможности прогнозирования интенсивности послеоперационного болевого синдрома в клинике ограничены; одним из вариантов решения данного вопроса может быть использованиефармакогенетического подхода [47]. Так, продемонстрировано, что начувствительность пациента к наркотическим анальгетикам могут влиятьгенетические факторы, определяющие их фармакодинамику [17, 41, 47].Генетические особенности пациента могут определять и фармакокинетику препаратов, в частности, их биотрансформацию с участием цитохрома Р-450 [22, 169, 173].3Для лечения болевого синдрома после операций средней и малойтравматичности рекомендуется использование слабых опиоидов, в частности, трамадола [54].

В биотрансформации трамадола участвует цитохром Р-450 (изофермент CYP2D6); в реакции I фазы образуется активныйметаболит, О-десметилтрамадол, обладающий существенно более высоким аффинитетом к мю-опиоидным рецепторам [169, 181]. С другой стороны, метаболит практически не обладает другими эффектами, присущими трамадолу, в частности, адренэргическим и серотонинэргическим[131].

При наличии у пациента полиморфизмов гена CYP2D6, снижающих активность изофермента (наиболее распространенными из которыхявляются G1846A и C100T), плазменная концентрация О-десметилтрамадола уменьшается [134], что может приводить к уменьшению эффективности обезболивания. Однако результаты клинических исследований эффективности послеоперационной анальгезии трамадолом в зависимостиот аллельных вариантов гена CYP2D6 весьма немногочисленны и разноречивы [134, 185].В связи с этим, представляет интерес изучение индивидуальныхособенностей эффективности и безопасности послеоперационной анальгезии в зависимости от генотипа пациента, что и определило актуальностьтемы исследования, а также его цель и задачи.Степень разработанности темы исследованияАнализ научных материалов свидетельствует, что проблема послеоперационного обезболивания по-прежнему представляет интерес дляпрактической анестезиологии и остается далекой от разрешения.

На сегодняшний день влияние генетических факторов на эффективность анальгезии и течение послеоперационного периода в целом остается мало изученным.В связи с этим, изучение генетических особенностей пациента, которые могут влиять на послеоперационную анальгезию и реабилитацию,4представляется целесообразным. В соответствии с этим были сформулированы следующие цель и задачи исследования.Цель исследованияПовышение эффективности и безопасности послеоперационнойанальгезии на основе трамадола после эндоскопических вмешательств вгинекологии на основании исследования аллельных вариантов генаCYP2D6, изофермента цитохрома P-450.Задачи исследования1.

Оценить распространенность полиморфизмов G1846A и C100Tгена CYP2D6, замедляющих биотрансформацию трамадола, у пациенток,оперированных по поводу миомы матки.2. Изучить эффективность послеоперационного обезболивания наоснове трамадола, а также частоту развития побочных эффектов, связанных с анальгезией, у пациенток с указанными полиморфизмами и без них.3. Определить влияние аллельных вариантов гена CYP2D6 на выраженность нейроэндокринной и метаболической реакции на оперативное вмешательство4.

Исследовать послеоперационные изменения гемостаза у пациенток с полиморфизмами гена CYP2D6 и с нормальным генотипом.5. Охарактеризовать эффекты послеоперационного применениятрамадола в целом в зависимости от особенностей генотипа пациенток.Методология и методы исследованияДиссертация выполнена в соответствии с принципами и правиламидоказательной медицины, представляет собой проспективное обсервационное исследование «случай – контроль».

Использовались генетические,клинические, лабораторные, функциональные и статистические методы,5направленные на изучение эффективности анальгезии на основе трамадола в послеоперационном периоде, частоты возникновения побочныхэффектов, выраженности основных компонентов хирургического стрессответа, в том числе, реакции со стороны системы гемостаза, в зависимости от аллельных вариантов гена CYP2D6, изофермента цитохрома P-450.Научная новизна полученных результатовВпервые проведен анализ распространенности однонуклеотидныхполиморфизмов гена CYP2D6 на территории Ярославской области и выяснено, что она может превышать уровень в 30% .Впервые изучена адекватность послеоперационной анальгезии наоснове трамадола в гинекологии в зависимости от аллельных вариантовгена CYP2D6; установлено, что наличие полиморфизмов гена, снижающих активность фермента, сопровождается уменьшением эффективностиобезболивания и снижению частоты послеоперационной тошноты ирвоты.Впервые дана оценка выраженности основных проявлений хирургического стресс-ответа, в том числе, реакции со стороны системы гемостаза, у пациенток с наличием и отсутствием полиморфизмов G1846A иC100T данного гена.

В результате этого доказано, что у пациенток, имеющих указанные полиморфизмы, после операции отмечается симпатикотония, несколько более выражена эндокринно-метаболическая реакция, асо стороны системы гемостаза отмечается относительная гипокоагуляция.Теоретическая и практическая значимостьПроведенный анализ индивидуального, генетически обусловленного, ответа на применение трамадола в послеоперационном периоде позволил выявить различия в эффективности анальгезии, частоте побочных6эффектов, выраженности хирургического стресс-ответа, а также в гемостазиологических изменениях.Полученные данные могут быть использованы для создания персонализированной схемы послеоперационного обезболивания с более высокой эффективностью и меньшим риском нежелательных побочных эффектов.

Это будет способствовать повышению адекватности анальгезии,снижению частоты осложнений и оптимизации послеоперационного восстановления в целом.Основные положения, выносимые на защиту1.Распространенность полиморфизмов G1846A и C100T генаCYP2D6, снижающих активность изофермента, у пациенток, оперированных по поводу миомы матки, составляет порядка 30%.2.Эффективность послеоперационной анальгезии на основетрамадола при эндоскопических операциях в гинекологии зависит от генетических особенностей пациенток и снижена при наличии полиморфизмов G1846A и C100T гена CYP2D6.3.В послеоперационном периоде у носительниц указанных по-лиморфизмов ниже частота послеоперационной тошноты и рвоты. Такжеу них отмечается симпатикотония и тенденция к усилению эндокринногои метаболического ответа на операцию.4.При назначении трамадола у пациенток с полиморфизмамигена CYP2D6, замедляющими биотрансформацию препарата, отмечаютсяумеренные гипокоагуляционные сдвиги в системе гемостаза.Внедрение результатов работыРезультаты исследования внедрены в практическую работу отделений анестезиологии и реанимации Ярославского областного перинатального центра, Ярославской областной клинической больницы.

Основныеположения диссертации используются в учебном процессе при проведении практических занятий и чтении лекций для студентов, ординаторов,7курсантов ИПДО кафедры анестезиологии и реаниматологии Ярославского государственного медицинского университета.Личный вклад соискателяАвтором самостоятельно проведен информационный поиск, анализнаучной литературы по выбранной теме, составлен план и дизайн исследования, совместно с научным руководителем определены цель и задачиработы.