Автореферат (Разработка состава и технологии производства лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виде спрея)

На правах рукописиБариев Эдуард АльфитовичРАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВАЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НАЛОКСОНА ГИДРОХЛОРИДА В ВИДЕСПРЕЯ14.04.01 – технология получения лекарствАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукМосква – 2018Диссертационная работа выполнена в федеральном государственномавтономном образовательном учреждении высшего образования ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваМинистерства здравоохранения Российской Федерации (СеченовскийУниверситет)Научный руководитель:кандидат фармацевтических наукБардаков Александр ИвановичОфициальные оппоненты:Алексеев Константин Викторович – доктор фармацевтических наук,профессор, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение«Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.

Закусова»,г. Москва, заместитель директора по инновационной деятельности, главныйнаучный сотрудник лаборатории готовых лекарственных формПантюхин Андрей Валерьевич – доктор фармацевтических наук, доцент,Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшегообразования«Смоленскийгосударственныймедицинскийуниверситет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,г. Смоленск, кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии с курсомфармации ДПО, доцент кафедрыВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Воронежский государственный университет»Министерства образования и науки Российской Федерации, г.

ВоронежЗащита диссертации состоится «____» ____________ 2018 г. в ____ часовна заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при ФГАОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова(Сеченовский Университет) по адресу: 119019, г. Москва, Никитскийбульвар, д. 13.С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научноймедицинской библиотеке ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет имени И.М.

Сеченова (Сеченовский Университет) поадресу: 119034, г. Москва, Зубовский бул., д. 37/1 и на сайте организацииhttps://www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____» _______________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д208.040.09доктор фармацевтических наук,профессорДемина Наталья Борисовна2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы исследованияНаркомания является серьезной медико-социальной проблемой, имеющейширокое распространение и приводящая к тяжелым последствиям.

Одним из такихпоследствий является интоксикация наркотическими веществами, чаще всегоприводящая к летальному исходу. На сегодняшний день задача эффективнойнеотложнойпомощиприинтоксикацияхнаркотическимивеществамистоитдостаточно остро. По данным Всемирной организации здравоохранения число лиц,страдающих опиоидной зависимостью, в мире составляет примерно 15 миллионовчеловек. В России по сообщению экс-главы Федеральной службы РоссийскойФедерации по контролю за оборотом наркотиков В.П. Иванова ежегодно отпередозировкинаркотическимивеществамиумирают70тысяччеловек,анаркозависимыми становятся 86 тысяч россиян. Средний возраст подростка,начинающего употреблять наркотики, - от 15 до 17 лет и постепенно сдвигается всторону омоложения.Основная доля наркотических веществ, приводящих к интоксикациям и, какследствие, к летальному исходу наркозависимых, относится к опиоидам.

Даннаягруппа наркотических веществ вызывает быстрое привыкание. Наиболее быстрозависимость развивается при употреблении героина – уже после 3-5-го применения.Лечение тяжёлых форм наркомании (пристрастие к героину) в большинстве случаев неприводит к успеху, что объясняет частые случаи интоксикации у героиновыхнаркоманов.В клинической наркологии и токсикологии в качестве антидота при тяжелойинтоксикации опиоидами широко используется налоксон – антагонист опиоидныхрецепторов. В настоящее время налоксон применяется в форме инъекционногораствора для внутривенного и внутримышечного введения.

При инъекционномприменении налоксон устраняет действие как эндогенных опиоидных пептидов, так иэкзогенных опиоидных анальгетиков; при этом налоксон снимает симптомы угнетениядыхания,уменьшаетседативноеиэйфоризирующеедействие,ослабляетгипотензивный эффект, вызванные применением героина и других опиатов.При необходимости оказания быстрой доврачебной неотложной помощи приострой интоксикации опиоидами инъекционный способ введения налоксона не всегдадоступен и технически сложен, кроме того связан с высоким риском ВИЧ-3инфицирования медицинских работников. Пероральное применение налоксонамалоперспективно, ввиду его низкой биодоступности.Актуальной проблемой является разработка лекарственной формы, содержащейв качестве действующего вещества налоксон, обладающей системным действием привведении ее не парентеральным путем.

Одним из подходящих путей введениялекарственногосредства,способнымвызватьсистемноедействиеявляетсяинтраназальное применение. Данный путь введения технически прост и лишен рисков,возникающих при парентеральном пути введения. В связи с этим, перспективнымстановится разработка состава и технологии производства назальной лекарственнойформы налоксона.Степень разработки темы исследованияДо проведения настоящих исследований работа по созданию интраназальногопрепарата налоксона гидрохлорида в отечественной практике не проводилась.Нафармацевтическомрынкепредставленонезначительноеколичестволекарственных средств с интраназальным путем введения, обладающих системнымдействием.

Данные лекарственные средства применяются при вакцинопрофилактике,лечение мигрени, заместительной гормонотерапии. Несмотря на простоту введенияданныхлекарственныхформ,лишьнебольшоеколичествоактивныхфармацевтических субстанций было включено в их состав. Как следствие этого –недостаточно систематизированы критерии включения фармацевтических субстанцийв назальные лекарственные формы.Цель и задачи исследованияЦелью диссертационной работы является проведение комплекса исследованийпо разработке состава и технологии производства лекарственной формы налоксонагидрохлорида в виде назального спрея.Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующиезадачи:1.Обосновать возможность получения лекарственной формы с интраназальнымпутем введения – назального спрея налоксона;2.Обосновать выбор вспомогательных веществ с учётом их физико-химическиххарактеристик и разработать состав налоксона спрея назального;3.Разработать технологию получения назального спрея налоксона;4.Обосновать выбор упаковки лекарственной формы;45.Разработатьметодикианализаиисследоватьпоказателикачестваразработанной лекарственной формы налоксона спрея назального;6.Разработать нормативную документацию на лекарственную форму налоксонаспрея назального (лабораторный регламент на производство, проект нормативнойдокументации на препарат).Научная новизнаС использованием экспериментальных методов впервые разработан и научнообоснован состав лекарственной формы налоксона гидрохлорида в виде назальногоспрея.

Подобраны вспомогательные вещества, обеспечивающие наиболее полноевысвобождениеналоксонагидрохлоридаизлекарственнойформыinvitro.Исследованы физико-химические свойства разработанного состава налоксона спреяназального и по полученным результатам подобрана упаковка для готовойлекарственной формы.Разработана технологическая схема производства налоксона спрея назального.СогласнотребованиямGMPвыявленыиоцененывсекритическиеточкитехнологического процесса.Invitro изучено высвобождение налоксона гидрохлорида из разработаннойлекарственной формы – назального спрея, что позволит в дальнейшем получитьпримерную модель высвобождения налоксона гидрохлорида invivo. На основаниипроведенных исследований определено содержание фармацевтической субстанцииналоксона гидрохлорида в одной дозе назального спрея.

Разработана методикаопределениямикробиологическойчистотыиэффективностиантимикробногодействия консервантов в составе назального спрея налоксона гидрохлорида. Оцененастабильность назального спрея налоксона и определен его срок годности.Приоритет исследований подтверждает патент на изобретение «Фармацевтическаякомпозиция в виде назального спрея на основе налоксона гидрохлорида и способ ееполучения» (№ 2572217 от 21.10.2013 года).Теоретическая значимость исследованияПроизведена оценка литературных данных, касающихся применения налоксонадля купирования симптомов передозировки опиоидами. Определены подходы квыбору пути введения налоксона гидрохлорида и технологии получения спреевназальных, оказывающих системное действие. Определены подходы к выборуупаковки для назальных спреев.5Практическая значимость исследованияНа основании проведенных исследований разработаны: Состав назального спрея налоксона гидрохлорида (НД на «Налоксон спрейназальный»); Методикианализалекарственнойформыналоксона(отчетыовалидациианалитических методик); Технология получения лекарственного препарата «Налоксон спрей назальный»(лабораторный регламент на производство, апробирован на опытно-промышленномпроизводстве ОАО «Мосхимфармпрепараты» имени Н.А.

Семашко», подтверждено актомо внедрении от 14.11.2016 года).Основные положения, выносимые на защиту: Результаты исследования физико-химических свойств и показателей качествамодельных растворов налоксона гидрохлорида; Результаты исследований по разработке, обоснованию состава и технологииполучения назального спрея налоксона; РезультатыизученияпрофилейвысвобожденияназальногоспреяНалоксонагидрохлорида; Результаты изучения микробиологической чистоты и эффективности антимикробногодействия вспомогательных веществ в составе назального спрея налоксона; Результаты разработки методик анализа лекарственной формы.Методология и методы исследованияМетодологическую основу исследования составили труды российских иукраинских ученых в области разработки научных основ получения лекарственныхформ в виде аэрозолей – Ляпунова Н.А., Мизиной П.Г., Рудаковой И.П., Павлова В.М.,Митькиной Л.И.