22 Генетика количественных признаков (Лекции по генетике)

Лекция 22ГЕНЕТИКА КОЛИЧЕСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ«Генетика», ФЕН и МФ НГУ, бакалавриат, 3 курс ноябрь 2014 г.Костерин О.Э., kosterin@bionet.nsc.ru22.1. Вводные замечанияФормально количественные признаки – это признаки, измеряемые вещественнымчислом.

Однако аппарат генетики количественных признаков применяется прежде всего втех случаях, когда мы не можем на основании этого значения выделить фенотипическиеклассы, так как влияние среды или стохастических процессов заведомо размываютграницы между ними. Все, что у нас есть в этом случае – это их распределения и ихпараметры (моменты).При анализе качественных признаков мы пользовались такими областямиматематики, как комбинаторика, теория вероятности и методы математическойстатистики, работающие с дискретными объектами. При анализе количественныхпризнаков мы пользуемся более широким спектром методов математической статистики.Ученые, занимающиеся наследованием количественных признаков, успокоят васзаявлением, что наследование количественных и качественных признаков и его анализничем не отличается друг от друга. Однако имейте в виду, что они имеют в виду то, чтонаследование качественных признаков легко сводится к наследованию количественных, ане наоборот, поэтому вряд ли это обстоятельство сильно облегчит вам жизнь в планенеобходимости математических знаний.Если при анализе качественных признаков мы могли предсказать фенотипическиеклассы и частоты их носителей, то генетика количественных признаков дает намвозможность предсказывать средние и вариансы (т.е.

дисперсии, но в контекстеколичественных признаков привычнее употреблять термин «варианса»), определятьучастки хромосом, на которых расположены гены, влияющие на количественныепризнаки и степень этого их влияния, а на данном этапе развития науки – даже выявлятькакие нуклеотидные замены в каких позициях генома влияют на тот или иной признак. Напрактике вы будете это делать с помощью пакетов программ, куда вносятся исходныеданные, а эти программы будут выдавать предсказания относительно значений признаковили указывать на районы или точки генома, в которых сосредоточены влияющие гены. Ночтобы не быть придатками к машине, вы должны представлять хотя бы основнойпонятийный аппарат количественной генетики, введением в который и ограничиваетсяданная лекция.Гены, влияющие на количественные признаки, раньше назывались полигенами.

Приэтом имелось в виду всего лишь то, что их много. Сейчас их называют QTL (всего лишьquantitative trait loci) и даже по-русски принято говорить «кутээль». Не следует думать, чторечь идет о чем-то отличном от того, что раньше называлось полигеном. Современныйтермин более прям и точен и не зависит от количества таких генов, к сожалению, нарусский язык он до конца не переведен. С другой стороны, термин «полигены» забыт истал даже стихийно появляться в новом значении, как синоним «мультигенныесемейства», что в очередной раз вносит путаницу в генетическую терминологию,особенно при общении ученых из разных областей генетики.Задача ознакомления с генетикой количественных признаков в рамках одной лекциипрактически невыполнима. Во-первых, это огромная область, во-вторых, она требуетглубоких математических знаний.

Поэтому я буду выступать как бы в роли слепого,который дает другим слепым пощупать хвост от слона в попытках рассказать, что такоеесть слон. Своей задачей я вижу указать на некоторые основные аспекты генетикиколичественных признаков. Поэтому все, с чем мы ознакомимся ниже, будет связано сочень сильными упрощениями.22.2. РегрессияРазберем самый элементарный случай предсказания значений количественногопризнака, восходящий еще к XIX веку – статистическое предсказание размера потомстваисходя из размера родителей.С одной стороны – это чистейшая и притом элементарная статистика, причем самаяотправная ее точка, поскольку сэр Фрэнсис Гальтон положил начало этой науки вчастности исследуюя эту самую задачу, причем рисунок 22.1 основан именно на данныхего работы 1889 года.Рис.

22.1. Зависимость роста потомков от роста родителей.С другой стороны – это уже генетика, так как речь идет о наследственности иизменчивости, и о предсказании признаков потомков на основе признаков родителей. Нетничего проще – померить этот размер у множества разных родителей и их потомков ипровести простую линейную регрессию. При этом мы пользуемся методом наименьшихквадратов, то есть выбираем такую прямую линию, чтобы сумма квадратов отклоненийэкспериментальных точек от этой линии по ординате (по вертикали) была быминимальной.

Если бы мы минимизировали квадраты отклонений не по проекции на осьординат, по проекции на саму аппроксимирующую прямую, то такая прямая оказалась быбольшой полуосью эллипса разброса реальных точек и была бы наилучшейаппроксимацией. Однако мы минимизируем квадрат отклонений по ординате и поэтомуполучаем линию регрессии, которая всегда отклоняется от оси эллипса разброса точек всторону среднего значения. Само слово «регрессия» пошло от сэра Гальтона, которыйговорил о regression to mediocricy – отклонению в сторону среднего: действительно, еслимы посмотрим на средний рост потомков у высоких и низких пар родителей, то мыувидим, что он отклоняется от среднего родителей в сторону популяционного среднегочуть менее чем на треть их разницы. А можно получить и обратную зависимость –предсказать средний рост родителей на основании роста потомков. Мы бы такжеполучили линию регрессии, которая снова отклонялась бы в сторону среднего, но уже пооси родителей.

Если бы между родителями и детьми вообще не было никакой связи,каждая из линий регрессии была бы строго горизонтальна, а между двумя реципрокнымилиниями регрессии был бы прямой угол. А если бы размер родителей и детей былидентичен, линии регрессии бы совпали. Однако в реальности мы имеем промежуточныйслучай – размер родителей и детей коррелирует за счет близости их генотипов, норазличается как за счет различий их генотипов, так и за счет других факторов, которые мыусловно назовем внешней средой.Обратим внимание на некоторые простые, хотя не всегда ожидаемые особенностиданного графика. В популяции нет таких классов как «родители и потомки», так каккаждая особь может быть чьим-то потомком и родителем, поэтому средний рост впопуляции есть одновременно средний рост и в совокупности всех родителей, и всовокупности всех потомков, то же относится и к вариансе нашего параметра V. В данномслучае мы игнорируем систематическую разницу в среднем росте мужчин и женщин,полагаясь на то, что в совокупностив всех родителей и всех потомков тех и другихпримерно половина, а в каждой супружеской паре – ровно половина.

От этой проблемыможно было бы уйти, если бы мы, к примеру, изучали зависимость роста сыновей от ростаотца. Среднее значение родителей есть сумма двух одинаковых и независимых случайныхвеличин (размер случайно взятой из популяции особи), деленная на два. Варианса суммыдвух независимых случайных величин есть сумма их вариансы, то есть 2V, но приделении самой величины на 2 из соображений размерности мы должны разделитьдисперсию на 4, так что варианса среднего значения родителей в каждой паре будет V/2,что вполне и понятно – среднее значение родителей колеблется меньше, чем значениеодного из родителей. Поэтому наш эллипс вдвое больше вытянут по оси ординат, чем пооси абсцисс, и идеальная линия аппроксимации имеет наклон 2. Если бы мы оценивалисредний рост сыновей в зависимости от роста отца, наклон был бы 1.Наклон линии регрессии получается гораздо меньше по указанным выше причинам,и он есть коэффициент регрессии потомков (offspring) по родителям родители (parents) rop.В данном случае он равен 0,713.

Уравнение регрессии выглядит так:средний рост потомков пары родителей = rop х средний рост пары родителей + (1 - rop )популяционное среднее =Свободный член оказывается именно таким, поскольку линия регрессии должна пройтичерез точку, координнаты которой суть средние по каждой из сравниваемых величин, асредний рост всех потомков по всем парам родителей, равно как и средний рост всехродительских пар – это одно и то же популяционное среднее.Мы можем предсказать не только математическое ожидание роста потомков дляпары родителей, но и его вариансу, которая, при любом фиксированном значениисреднего роста пары родителей, составит V(1- r2), где r – коэффициент корреляции междусредними потомков и родителей.

(легко проверить граничные условия: при r =0 –зависимости нет – для любой пары родителей варианса их потомков такая же, как и вовсей популяции; при rop =1 – рост потомков тождественно равен среднему росту парыродителей и разброса между ними нет, варианса потомков равна нулю). Коэффициенткорреляции связан с коэффициентом регрессии следующим соотношением: r = rop σp / σoгде σp и σo суть среднеквадратические отклонения наших признаков, а именно среднегороста пары родителей и роста потомка; в нашем случае отношение этихсреднеквадратических отклонений 1 / √2.

Точно так же коэффициент корреляции можновыразить через коэффициент регрессии родителей по потомкам rpo , легко понять, что r2 =rop rpo.Итак, мы на обширных данных проводим регрессионный анализ роста потомков поросту родителей, определяем популяционные средние и вариансу изучаемого признака,вычисляем уравнение регрессии, с помощью которых можем предсказать математическоеожидание и вариансу роста потомков исходя из роста родителей. Таким образом, мыпредсказали все, что в данной ситуации могли.Можно сказать, что сэр Гальтон уже проделал это все за нас, и мы могли бы взять навооружение параметры, расчитанные по его данным, если бы не возможная разницамежду населением Англии XIX века и той популяцией, где мы собираемся предсказыватьрост детей.