09. Наследование, сцепленное с полом (Лекции по генетике)

Лекция 9. Наследование, сцепленное с полом

О.Э. Костерин, ИЦиГ СО РАН и ФЕН НГУ, Новосибирск, 2012 г.

9.1. Половые хромосомы.

Когда мы с вами скрещивали гетерозиготу с гомозиготой по рецессивному аллелю, т. е. проводили анализирующее скрещивание, то у нас получалось расщепление 1 : 1. Если ничто не влияет на жизнеспособность гамет, оно выполняется с хорошей точностью. Хотелось бы напомнить вам, что есть еще одна очень хорошо всем нам известная ситуация, в которой наблюдается генетическое расщепление потомства в отношении 1 : 1, выполняющееся с удивительной точностью. Это расщепление по полу. Между этими двумя случаями существует полная аналогии. Все мужчины всегда гетерозиготны, а женщины гомозиготны. Но не по аллелю какого-то гена, а по целой хромосоме. (Забегая вперед скажу, что у человека сам пол определяется, вернее, развитие в направлении того или иного пола переключается единственным геном, по которому мужчины гемизиготны, а у женщин его нет; но если принципиальное отсутствие рассматривать как нуль-аллель, то мужчины таки гетерозиготны, а женщины гомозиготны). У человека среди 23 пар гомологичных хромосом одна пара является парой половых хромосом. (Хромосомы всех остальных пар называются аутосомами). У всех женщин эта пара представлена одинаковыми гомологичными хромосомами, называемыми Х-хромосомами. У мужчин эта пара гомологов неравная, и гомология между ними сводится к весьма небольшим участкам. Одна из них представлена такой же Х-хромосомой, как и у женщин, другая является так называемой Y-хромосомой, которая гораздо меньше. На следующем рисунке приведен кариотип человека – как он виден под микроскопом

и – ниже - в «систематизированном» виде. В этом втором случае хромосомы подвергнуты дифференциальному окрашиванию.

Здесь черточки указывают на центромеру. Видно, что Y- хромосома меньше по размеру и акроцентрическая – одно из плеч у нее очень короткое. Кроме того, можно заметить, что рисунок дифференциального окрашивания у нее ничем не напоминает таковой Х-хромосомы, даже в прицентромерной части последней.

Гомозигот по Y‑хромосоме не бывает, так как два ее носителя – оба мужчины – не в состоянии скреститься друг с другом; и даже если бы были в состоянии, то такая гомозигота была бы лишена множества жизненно-необходимых генов, присутствующих в Х-хромосоме и отсутствующих в У-хромосоме. Две женщины также не в состоянии скреститься, но они (будучи гомозиготами по Х‑хромосоме) образуются за счет того, что у мужчин половина гамет (сперматозоидов) несет Х-хромосому, которая встречается с несущей Х-хромосому гаметой (яйцеклеткой), образуемой женщиной (а женщины, как гомозиготы, не образуют других вариантов гамет). Другая половина сперматозоидов несет Y-хромосому и, объединяясь с несущей Х-хромосому яйцеклеткой, дает мужчин. Таким образом, «скрещивание» между мужчинами и женщинами – всегда анализирующее и всегда дает расщепление по фенотипу «пол» 1 : 1.

В экспериментах с небольшой карповой рыбкой медаки японский ученый Ямамото смог расширить это пространство возможностей. Посредством обработки половыми гормонами на ранних стадиях развития ему удалось сменить пол рыб на противоположный: обработка метилтестестероном самок превратила их в самцов, обработка эстроном самцов превратила их в самок. Если икра нормальных самок оплодотворялась молоками самцов-генетических самок, то в потомстве получались только самки. Если наоборот, икра самок-генетически самцов оплодотворялась молоками нормальных самцов, то реализовывалась ситуация дигибридного скрещивания, и соотношение самцов к самкам приближалась к 3 : 1 (у этого вида носители кариотипа УУ также развиваются в самцов).

Пол, имеющих одинаковые половые хромосомы (в данном случае женский), называется гомогаметным полом (поскольку он производит идентичные в отношении половых хромосом гаметы); пол, имеющий разные половые хромосомы, называется гетерогаметным.

Неравная пара половых хромосом Х и У, при гомогометном женском поле и гетерогаметном мужском, имеется и у дрозофилы. На следующем рисунке приведены кариотип дрозофилы как его можно наблюдать в метафазе митоза:

Здесь слева показан кариотип самца, справа – самки. Слева мы видим четыре хросомы примерно одинаковые, две очень мелкие (заметим, что одинаковые хромосомы расположены в сближенных парах), а две, расположенные в правом нижнем углу, уникальны и не имеют пары. Мы можем сделать правильный вывод, что это и есть половые хросомомы. На одну из них похожа пара одинаковых хромосом, расположенных на правой фотографии (у самки) в правом же нижнем углу. Мы делаем вывод, также правильный, что это Х-хромосомы. Мы можем сообразить, что Y-хромосома акроцентрическая, так что мы видим две хроматиды, представленные одним плечом каждая, соединенные за центромеру, а Х-хромосома субметацентрическая, так что сестринские хроматиды более короткого плеча выглядит наложившимися. И будем совершенно неправы в случае Y-хромосомы, которая у дрозофилы метацентрическая! Однако она представлена в основном прицентромерным гетерохроматином, который у сестринских хроматид остаются соединенными когезинми в метафазе, как и центромеры, которые также представлены гетерохроматином. Поэтому у Y-хромосомы мы видим не одно плечо, а два, и не одну хроматиду, а две склеенные. Можно заметить, что она действительно выглядет толще. Таким же свойством – сохранением соединения сестринских хроматид в метафазе – отличается и короткое плечо Х-хромосомы. Две большие аутосомы метацентрические и неотличимы друг от друга, хромосома 4 очень мала.

А ниже показан кариотип самца, но уже наблюдаемый на политенных хромосомах клеток слюнных желез (в правом верхнем углу приведен для масштаба митотический кариотип):

Ядра клеток слюнных желез пребывают в интерфазе, и явление политении между прочим позволяет нам увидеть что делается у дрозофилы в интерфазе. Мы видим, что все хромосомы соединяются в центромерном районе в единый хромоцентр. Мы видим каждую хромосому в единственном числе, поскольку у двукрылых гомологи остаются спаренными и в интерфазном ядре. По той же причине мы видим, что Х-хромосома несколько тоньше прочих, поскольку она представлена единственной хроматидой, а не двумя. И у нас снова возникли проблемы с коротким плечом Х-хромосомы и Y-хромосомой, которых мы не видим вообще – почему? Дело в том, что, будучи представлены гетерохроматином, практически не имеющем генов, в политенных хромосомах они остаются недореплицированными и скрываются где-то в районе хромоцентра. Как видим, у дрозофилы Y-хромосома не меньше, а даже больше Х-хромосомы, но отличается «нехорошим поведением», связанным с тем, что она (как и у человека) практически пуста в генетическом отношении.

Распространенный нами на примере человека и дрозофилы вариант хромосомного определения пола весьма распространен, хотя лежащие за ним молекулярные механизмы бывают поразительно различными – в частности, это так для двух названных объектов. Эти механизмы, а также какие еще бывают варианты определения пола, мы рассмотрим детально на следующих лекциях. Сейчас отметим, что у таких довольно популярных и летучих объектов опять-таки из числа позвоночных и насекомых, как птицы и чешуекрылые, ситуация зеркально противположна – гомогаметным является мужской пол, гетерогаметным – женский. У них принято обозначать специфическую самочью хромосому буквой W, а другую половую хромосому, имеющуюся в двух копиях у самцов и в одной у самок – буквой Z. Некоторым ученым такой разнобой в обозначениях ожидаемо не нравится, и они предпочитают и в этом случае обозначать эти хромосомы соответственно буквами Y и Х.

Но сперва необходимо рассмотреть основные особенности, которые привносит в наследование феномен половых хромосом, поскольку они важны и сами по себе (в половых хромосомах содержится много важных генов), и для понимания самих механизмов определения пола.

9.2. Наследование, сцепленное с полом.

Х-хромосома человека содержит в 20 раз больше генов, чем Y-хромосома. В результате аллели большинства локусов Х-хромосомы у самцов (мужчин) находятся в гемизиготе, т. е. в единственной копии, не имеющей своей визави, а у самок (женщин) имеется по два аллеля, полученных от отца и от матери, которые могут оказаться в гомозиготе и гетерозиготе. Это приводит к определенным особенностям наследования признаков, кодируемых генами, расположенными в половых хромосомах, иногда их довольно нестрого называют перекрестным наследованием, или крисс-кросс-наследованием.

Проще всего по традиции рассмотреть это явление на примере дрозофилы. С точностью до вышесказанного, система хромосомнго определения пола у нее та же, что и у человека (за исключением того, что цитологически У-хромосома не меньше, а больше Х-хромосомы, но она также несет мало генов), хотя механизм его определения совсем другой.

Для того, чтобы ознакомиться с наследованием, сцепленным с полом, рассмотрим канонический пример – наследование окраски глаз. Глаза у дрозофилы в норме красные, красный цвет может быть разных оттенков, что определяется многими генами, но есть один ген, обозначаемый w (от white) и локализующийся в Х-хромосоме, который кодирует белок, транспортирующий пигмент в клетки глаза, потеря функции которого приводит к тому, что глаза становятся неокрашенными, т. е. белыми. Аллель, неспособный производить нормальный белок, обозначается w, нормальный аллель – w+.

Если самец имеет красные глаза, то из наших знаний о природе гена w и его локализации на Х-хромосоме мы заключаем, что он гемизиготен по нормальному (функциональному) аллелю w+. Пусть у нас есть белоглазые самки. Если данный фенотип вызван аллелем w (а есть и другие гены с таким эффектом), то они должны быть гомозиготны по аномальному (мутантному) аллелю, ww. Скрестим тех самцов с этими самками. Наши самки производят одинаковые яйцеклетки, несущие аллель w. Сперматозоиды же самцов несут либо Y-хромосому, на которой нет аллелей нашего гена, либо Х-хромосому, несущую аллель w+. Сливаясь с яйцеклетками, сперматозоиды первого типа дадут самцов, гемизиготных по аллелю w, так как единственная их Х-хромосома получена от матери. Не имея ни одного функционального аллеля рассматриваемого гена, все эти самцы будут белоглазыми. Сперматозоиды второго типа будут давать гетерозиготных самок w+w, которые будут иметь красные глаза. Итак, мы взяли белоглазых самок и красноглазых самцов, а получили красноглазых самок и белоглазых самцов – пола поменялись цветами. Такие случаи и привели к понятию «перекрестное (criss-cross) наследование». Но это лишь метафора, описывающая именно такую ситуацию – скрещивание самок, гомозиготных по рецессивному аллелю с самцами, гемизиготными по доминантному аллелю. Теперь скрестим самцов и самок первого поколения друг с другом. Все наши самки являются гетерозиготами Ww и соответственно производят яйцеклетки двух типов, несущие один из аллелей. Самцы также производят сперматозоиды двух типов, несущие либо Х-хромосому с аллелем w, от которых родятся самки, либо Y-хромосому, от которых родятся самцы. Поскольку самцы лишены нормального аллеля w+ и не передают его в потомство, цвет глаз потомства никак не зависит от отца и целиком определяется аллелем, полученным от матери. Таким образом, мы имеем аналог анализирующего скрещивания, и во втором поколении гибридов получаем соотношение красноглазых и белоглазых мух 1 : 1 независимо от пола.

Теперь скрестим белоглазых самцов, гемизиготных по аллелю w, с красноглазыми самками, гомозиготными по нормальному аллелю, w+ w+. Наши самки производят одинаковые яйцеклетки, несущие аллель w+. Сперматозоиды же самцов несут либо Y-хромосому, на которой нет аллелей нашего гена, либо Х-хромосому, несущую аллель w. Сливаясь с яйцеклетками, сперматозоиды первого типа дадут самцов, гемизиготных по аллелю w+, так как единственная их Х-хромосома получена от матери. Сперматозоиды второго типа будут давать гетерозиготных самок w+w. Нетрудно понять, что все эти гибридные мухи первого поколения (F1) будут красноглазыми, так как имеют как минимум один функциональный аллель W. В этом случае цвет глаз поменял мужской пол – все родительские самцы были белоглазые, все самцы первого поколения гибридов – красноглазыми. Однако цвет глаз женского пола остался какой был. Давайте теперь скрестим самцов и самок первого поколения друг с другом. Поскольку все дочери всегда получают одну Х-хромосому от отца, а в нашем случае она несет аллель w+, то все они будут красноглазыми (а их генотипы будут представлены двумя классами, w+w и w+ w+, в соотношении 1 : 1). Сыновья получают от отца Y-хромосому, но ни одного аллеля нашего гена. Таким образом, их цвет глаз целиком определяется аллелем, полученным от матери. Все матери первого поколения гибридов являются гетерозиготами w+w, производят поровну гаметы, несущие аллели w+ и w, и таковы же будут генотипы и их соотношение у сыновей. Так что в данной ситуации самцы второго поколения будут поровну и красноглазыми, и белоглазыми.