08. Другие особенности фенотипического проявления генов.Экспрессивность и пенетрантность (Лекции по генетике)

ЛЕКЦИЯ 8. Другие особенности фенотипического проявления генов.

О.Э. Костерин, ИЦиГ СО РАН и ФЕН НГУ, Новосибирск, 2012 г.

8.1. Экспрессивность и пенетрантность

Добавим еще несколько терминов, отражающих соотношение генотипа и фенотипа. Многие количественные признаки организма, в особенности интегрального характера, такие как размеры организма и его частей, плодовитость, продолжительность жизни, интеллект наконец - определяются совокупным эффектом множества факторов, среди которых есть как внутренние, в первую очередь наследственные, так и внешние, то есть воздействия внешней среды. Изменчивость, вызванная ненаследственными факторами, называется модификационной изменчивостью. Модификационную изменчивость в чистом виде можно наблюдать только на генетически идентичных организмах – однояйцевых близнецах, клонах, чистых (изогенных) линиях. Диапазон модификационной изменчивости по некоему признаку, допускаемый данным генотипом, называют нормой реакции генотипа.

Можно привести такой пример: границу нашей и Томской области занимает самое большое в мире Васюганское болото. Это пространство сфагновых болот, на котором обильно растет сосна, очень похожая на японские бонсаи – карликовые деревца 2–3 м высотой с густыми ветвями, которым может оказаться и за сотню лет.

На самом деле это обыкновенная сосна, растущая в специфических условиях. На экологическом стационаре в Томской области был поставлен эксперимент – выкопана траншея с постепенно увеличивающейся глубиной, вплоть до нескольких метров. Эта траншея обеспечила дренаж болотной почвы, тем больший, чем больше была ее глубина. Сосны, росшие неподалеку от траншеи, почувствовали себя лучше и начали быстро расти. В результате вдоль траншеи с нарастающей глубиной образовался строй сосен с плавно, но в несколько раз нараставшей высотой. Это были те самые сосны, которые многие десятки лет были совершенно одинаковой небольшой высоты. (К сожалению, у меня нет фотографии, иллюстрирующий этот опыт.)

В большинстве случаев организмы в опыте не являются генетически идентичными, поэтому изменчивость их количественных признаков является суммой генетической и модификационной изменчивости. Ее нельзя различить непосредственно, но существуют экспериментальным методы, позволяющие оценить вклад в изменчивость наследственного и модификационного фактора. При этом пользуются аддитивным характером такой статистической характеристики, как дисперсия – интегральную дисперсию можно представить суммой дисперсий, привнесенных каждым фактором. В этом в основном и состоит задача генетики количественных признаков.

Изменчивость по любому признаку фенотипа может быть так или иначе измерена, даже на фоне изменчивости альтернативной – к примеру, рост растений карликового и некарликового гороха может варьировать в широких, частично перекрывающихся пределах, пятна у животного, пятнистость которого генетически обусловлена, могут занимать разную площадь. Когда речь идет о степени (силе) влиянии какого-то гена на количественный признак, говорят об экспрессивности гена. Например, площадь, занимаемая пятнами, будет характеризовать экспрессивность гена пятнистости. Термин этот скорее исторический и остался со времен теории присутствия-отсутствия.

Экспрессивность обычно употребляется в паре с термином пенетрантность – фактически это то же понятие, но применительно к альтернативному признаку: оно отражает возможность присутствия-отсутствия в фенотипе признака, генотип которых предполагает его проявление; этим же термином определяется и вероятность его проявления у особей. Можно сказать, что пенетрантность – это экспрессивность по принципу «все или ничего».

О неполной пенетрантности можно говорить и в случае количественных признаков. Допустим, варьирующая площадь, занимаемая пятнами у генетически пятнистого животного, может сократиться до нуля, то есть животное не будет пятнистым, хотя его генотип и предполагает пятнистость. Бывают и случаи, в которых речь идет о проявлении или непроявлении в потомстве чисто альтернативного признака, по закону «все или ничего», которые не укладываются в стандартные менделевские соотношения. Такие случаи неполной пенетрантности связаны с наличием порогового эффекта, который превращает количественный в своей основе признак в качественный. Допустим, приведенный выше пример супрессии является в то же время и примером неполной пенетрантности «гена» (аллеля) pr^bw у гомозигот по нему в ситуации, когда организмы гетерогенны в отношении генотипа Su(s). Случаи неполной пенетрантности поддаются генетическому анализу, а как мы видим на примере гена Su(s) – в дальнейшем также молекулярно-генетическому.

Различная экспрессивность и неполная пенетрантность могут быть следствием чисто модификационной изменчивости. У китайской примулы есть две морфы, с белыми и розовыми цветками; окраска определяется аллелями одного локуса p, и естественно, аллель p⁺, определяющий розовую окраску, доминирует, но только если температура окружающей среды ниже +30оС. Если растений развиваются при температуре около +35оС, они всегда имеют белые цветки. Если же температура колеблется вблизи +30оС, то мы имеем растения с розовыми и белыми цветками, соотношение между которыми колеблется между 3 : 1 и 0 : 1, причем промежуточных окрасок не наблюдается. Налицо пороговый эффект температуры, блокирующий синтез антоциана по принципу «все или ничего».

Гомозиготы дрозофилы по мутации e (ebony) мутации имеют черную окраску. Если мухи развиваются при 16-20оС наблюдается полудоминирование – гетерозиготы имеют темно-серую окраску, а в дигибридном скрещивании наблюдается соотношение фенотипов 1:2:1. при 21-25 оС гетерозиготы слабо отличаются от гомозигот по нормальному аллелю e+, при 30оС аллель e ведет себя как рецессивный и выщепляется в F2 дигибридного скрещивания в соотношении 1:3. Однако если температура колеблется, то мухи промежуточных фенотипов составляют меньше половины, так что соотношение фенотипов также колеблется между 1 : 2 : 1 и 3 : 0 : 1. Нам следует сделать вывод, что температура влияет на окраску лишь в какой-то короткий критический период времени индивидуального развития, который у одних мух приходится на «полудоминантную» температуру, у других – на «доминантную».

Однако в большинстве случаев феномены различной экспрессивности или неполной пенетрантности наследственных признаков объясняются наличием некоторого количества дополнительных генетических факторов (генов), то есть аллелей неких других локусов, влияющих на тот же признак. Сам тот факт, что заходит речь об экспрессивности или пенетрантности некоего гена, говорит о том, что именно этот ген оказывает главное воздействие на признак - в таких случаях его называют «главный ген» (major gene), - а влияние остальных генов менее сильное и сводится как раз-таки к изменению экспрессивности или пенетрантности. Их принято называть генами-модификаторами или просто модификаторами. Часто эффект таких генов сопоставим с влиянием внешней среды и не может быть сведен к моделям эпистаза или супрессии, поэтому они не поддаются простому генетическому анализу.

Иногда аллели модификаторов, изменяющих в определенном направлении экспрессивность признака, определяемого главным геном, накапливаются вследствие сознательного или бессознательного отбора. Для основных генетических объектов существуют так называемые генетические коллекции – набор линий или штаммов, гомозиготных по различным аллелям. Если речь идет о мутантных аллелях, то некоторые из них связаны с потерей функции и в какой-то степени ухудшают жизненность. У растений можно хранить семена, дрозофил же нужно время от времени перекидывать из одной пробирки с кормом в другую. Если делать это без отбора, то отбираются модификаторы, уменьшающие экспрессивность, вплоть до нормы. У дрозофилы существует доминантная мутация Notch, определяющая вырезку на вершине крыла. Так вот, в нашем институте в лаборатории популяционной генетики поддержание в течение многих лет линии дрозофилы, гомозиготной по этой мутации, привело к тому, что экспрессивность ее упала почти до нуля – мухи стали неотличимы от нормы как минимум для неспециалиста (специалист, возможно, мог бы заметить выпадение нескольких щетинок на вершине крыла). Однако стоит скрестить их с действительно нормальными мухами, которые не накапливали модификаторы экспрессии аллеля Notch в ходе естественного (!) отбора в культуре, как уже у гибридов F1 эта доминантная мутация прекрасно проявлялась.

Производный от экспрессивности термин экспрессия вошел в молекулярную генетику и стал обозначать качественное присутствие или количество молекулярного продукта отдельного гена (в молекулярном понимании), то есть кодируемого им белка или РНК (в случае если ген кодирует рабочую РНК).

8.2. Летали

Рассмотрим еще одно явление, изменяющее менделевские соотношения. Допустим, в моногибридном расщеплении мы получили вместо ожидаемого расщепления 3:1 нечто около 5:1 или 7:1. Причем сначала все было нормально – изначально имелись две гомозиготы, получились гибриды F1 с доминантным фенотипом. Мы вынуждены предположить, что либо гаметы, несущие разные аллели, имеют неодинаковую выживаемость или конкурентоспособность - однако какое-то их количество тех и других все же участвует в оплодотворении и они совместимы с жизнью, о чем говорит само существование гомозигот, либо гомозиготы по одному из аллелей имеют пониженную жизнеспособность. В подавляющем большинстве таких случаев недопредставленный аллель является аномальным (мутантным), а имеющий преимущество – нормальным (диким типом). Для таких мутаций часто применяют кальку с английского в качестве термина – детрименталь. Если жизнеспособность гомозигот по таким мутациям снижена на 10-50%, их принято называть полулеталями.

Чисто теоретически должны существовать и благоприятные мутации, отличающиеся от дикого типа в сторону «улучшения» какого-то свойства, например жизне-и конкуретноспособности. Однако они крайне редки и столкнуться с ними крайне маловероятно.

Если же мутация сводит жизнеспособность до нуля, то говорят о летальных генах (мутациях, аллелях), или леталях. Здесь под «генами» мы не можем подразумевать ничего, кроме аллелей, так как летальных локусов быть не может – в геноме не может возникнуть и поддерживаться специальный участок ДНК с особой функцией убивать своего носителя. А вот летальные аллели очень даже нередки.

По сути, летальность является одной из форм взаимодействия генов, поскольку представляют собой испорченные узлы генной сети, которая контролирует формирование и функционирование полноценного организма.

Как правило, летали рецессивны – это означает, что одной дозы нормального аллеля, который кодирует полноценный продукт, хватает для обеспечения жизнеспособности носителя. Чаще всего такие мутации не имеют других фенотипических проявлений, помимо летальности в гомозиготе. Поэтому локусы, известные только по леталям, как правило не имеют красивых осмысленных названий (разве что кто-нибудь назовет такой локус, к примеру, killer). О наличии летали можно догадаться по снижению плодовитости, однако наиболее однозначное указание на присутствие летали состоит в недостатке или отсутствии в потомстве заведомо нелетальных аллелей других локусов, находящихся в хромосоме недалеко от летали и сцепленных с ней (об этом ниже).