92252 (Многоликий эглонил)

Многоликий эглонил

Вельтищев Д.Ю.

НИИ психиатрии, Москва

Более 20 лет эглонил (генерическое наименование – сульпирид) находит широкое применение не только в психиатрии, но и в других областях медицины в связи с его разнообразными клиническими эффектами. Эглонил относится к группе атипичных нейролептиков, и поэтому в первые годы клинического изучения большинство исследований было направлено на определение его эффективности при психотических расстройствах. Однако накопление клинических данных выявило широкий спектр эффективности Эглонила, а также его важные отличия от классических нейролептиков. Во многом это связывается с фармакологическими свойствами Эглонила и его особым влиянием на дофаминовые рецепторы (O’Connor SE, Brown RA, 1982, Rich TD, 1984, 1999, 2001).

В отличие от типичных нейролептиков – антагонистов дофаминовых рецепторов (бутирофеноновых и фенотиазиновых производных), Эглонил является производным бензамида с селективной блокадой дофаминовых рецепторов (Rich TD, 1984). Ранее считалось, что Эглонил воздействует лишь на D₂–рецепторы (Memo M, Battaini F, Spano PF et al, 1981, O’Connor SE, Brown RA, 1982), однако последние экспериментальные данные указывают также на блокаду D₃ и D₄–дофаминовых рецепторов.(Caley CF, Weber SS, 1995). Именно воздействие на D₂ и сходные с ними D₄–рецепторы признается в настоящее время основой антипсихотического эффекта нейролептиков (Wilson JM, Sanyal S et al., 1998, Emilien G, Maloteaux JM, Geurts M et al., 1999). Кроме того, Эглонил оказывает некоторое влияние на глутаматовые рецепторы, что сказывается на его фармакологических свойствах (Herrera–Marschitz M, Stahle L, Tossman U et al., 1984). Эглонил не влияет на адренергические, холинергические, гистаминергические и серотонинергические рецепторы, т.е. не вызывает соответствующих побочных действий. У Эглонила не выявлено активных метаболитов, а его выведение осуществляется преимущественно через почки. Отсутствие метаболизма в печени гарантирует отсутствие отрицательного влияния препарата на печень. В связи с преимущественным выделением с мочой Эглонил может накапливаться у больных с выраженной почечной недостаточностью (Barrett RJ, Ginos JZ, Lokhandwala MF,1982, Caley CF, Weber SS, 1995, Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al., 1996), что может вызывать побочные эффекты у этих пациентов.

Несмотря на многолетнее использование Эглонила в клинической практике, длительных плацебо–контролируемых исследований эффективности препарата в лечении больных с психическими расстройствами немного. Приведенные в одном из последних обзоров результаты 18–ти исследований (Soares BG, Fenton M, Chue P, 2000) указывают на его преимущественный эффект на негативные симптомы шизофрении – апатию, безволие, заторможенность, аутизм. При этом многие исследователи подчеркивают выраженный антипсихотический эффект Эглонила, назначаемого в высоких дозах (800–2800 мг/сут), направленный на продуктивную симптоматику (прежде всего бред и галлюцинации), не уступающий самым активным нейролептикам. При этом, однако, при затяжных и выраженных психотических состояниях отмечается некоторое преимущество лечения галоперидолом (в дозе 6–18 мг/сут) (Munk– Andersen E, Behnke K, Heltberg J et al., 1984). Установлено также, что эффективность лечения психоза возрастает при комбинации клозапина, блокирующего преимущественно дофаминовые D₄–рецепторы и Эглонила, блокирующего D₂–рецепторы (Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D et al., 1997), а в наиболее резистентных к терапии случаях рекомендуется комбинация Эглонила с оланзапином – другим атипичным нейролептиком, действующим на серотониновые 5HT₂–рецепторы (Raskin S, Durst R, Katz G и др., 2000).

По сравнению с типичными нейролептиками, в частности, с галоперидолом и хлорпромазином, Эглонил обладает значительным преимуществом в связи с меньшей частотой и выраженностью нежелательных и побочных эффектов лечения, включая экстрапирамидные, антихолинергические и вегетативные (Harnryd C, Bjerkenstedt L, Bjork K, et al., 1984, Mauri MC, Bravin S, Bitetto A,1996). Однако при длительном лечении, особенно пациентов пожилого возраста, эти эффекты все–таки возможны. (Caley CF, Weber SS, 1995). В отличие от большинства нейролептиков Эглонил не вызывает выраженного седативного эффекта и заторможенности, что обеспечивает возможность психотерапевтического контакта с больным (Jenner P, Marsden CD, 1982). Важным преимуществом препарата является отсутствие гепатотоксичности. Исследования Эглонила, проведенные у здоровых испытуемых, не выявили субъективных и психофизиологических изменений после однократного приема различных доз препарата. При исследовании времени реакции, изменения частоты сердечных сокращений и кожной проводимости в ответ на различные стимулы после введения 100 мг Эглонила, не отмечалось каких–либо различий по сравнению с плацебо, что говорит об отсутствии значимого влияния малых доз Эглонила на психические и вегетативные реакции (Barfai A, Wiesel FA, 1986). При введении 300 мг Эглонила также не отмечалось никаких субъективных изменений, в частности, отсутствовал седативный эффект, однако при этом выявлено некоторое снижение времени реакций (Meier–Lindenberg A, Ram-msayer T, Ulferts J и др.1997).

В отличие от большинства других нейролептиков, при лечении Эглонилом отмечается повышение уровня пролактина в плазме крови – гиперпролактинемия (Rao VA, Bailey J, Bishop M et al., 1981, O’Connor SE, Brown RA, 1982).

Влияние Эглонила на продукцию пролактина исследовалось в разных терапевтических дозах. При этом было отмечено, что даже в минимальных дозах Эглонил существенно усиливает продукцию пролактина у здоровых испытуемых (McMurdo ME, Hovie PW, Lewis M et al., 1987). У мужчин выраженная гиперпролактинемия может вызывать гинекомастию, а также преходящую импотенцию и нарушение эякуляции (Buvat J, Racadot A, Buvat–Herbaut M, 1997), однако эти возможные последствия гиперпролактинемии, за исключением гинекомастии, не отмечаются в качестве побочных ни в одном из многочисленных клинических исследований Эглонила. В ряде исследований, проведенных в небольших группах женщин в послеродовом периоде, использование Эглонила предлагается для лечения недостаточности лактации. В качестве результата лечения указывается на значительно больший прирост в весе детей, матери которых получали Эглонил в малых дозах (150 мг/сут). При этом по сравнению с контрольной группой у женщин большее время сохранялась возможность грудного кормления (Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al., 1982). Этот эффект был особенно значим у женщин, рожавших впервые (Aono T, Aki T, Koike K et al., 1982), а также при сравнении с эффектом окситоцина (Ylikorkala O, Kauppila A, Kivinen S et al, 1984). При этом не выявлялось каких–либо побочных эффектов как у матерей, так и у детей.

В последние годы наряду с широким изучением вовлеченности норадреналиновых и серотониновых рецепторов в патогенез расстройств депрессивного спектра, возрастает интерес к изучению роли дофаминовой системы. Так, в одном из исследований чувствительности дофаминовых рецепторов была выявлена значительно более выраженная реакция пролактина на введение Эглонила при депрессии, при сравнении с контрольной группой здоровых (Verbeeck WJ, Berk M, Paiker J et al., 2001). По мнению авторов, этот факт свидетельствует о вовлеченности дофаминовой системы в патогенез депрессии и предполагает, что эта система может становиться терапевтической мишенью при депрессивных расстройствах.

Следует отметить, что практически все исследования эффективности Эглонила подчеркивают существенные различия клинического действия малых и высоких суточных доз препарата. Различия терапевтических мишеней малых и высоких доз Эглонила объясняются в настоящее время их разным фармакологическим действием. Малые дозы, действуя на пресинаптические дофаминовые рецепторы и повышая дофаминовую нейротрансмиссию, помимо психомоторной стимуляции (Jenner P, Marsden CD, 1982), оказывают антидепрессивный (Vacceri A, Dall’Olio R, 1984, Benkert O, Holsboer F, 1984, Maier W, Benkert O 1994, Lestynek JL, 1983,Ruter E, Degner D, Munzel U, 1999), противотревожный (Meyers C, Vranckx C, Elgen K, 1985,Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G, 1990, Cavazzutti E, Bertlini A, Vergoni AV et al., 1999) и противоболевой (Ferreri M, Florent C, Gerard D, 1998) эффекты.

Эглонил в средних и высоких дозах, помимо антагонизма к пресинаптическим дофаминовым рецепторам, проявляет также антагонизм к постсинаптическим рецепторам, что сказывается в антипсихотическом эффекте препарата, свойственном всем нейролептикам – антагонистам дофамина. Однако двойное пре– и постсинаптическое действие средних и высоких доз Эглонила объясняет меньшую, сравнительно с некоторыми другими типичными нейролептиками, выраженность седации и моторного торможения (Jenner P, Marsden CD, 1982, Mauri MC, Bravin S, Bitetto A et al., 1996, Drago F, Arezzi A, Virzi A, 2000). В таблице приведены результаты некоторых клинических и экспериментальных исследований эффективности малых и высоких доз Эглонила.

Учитывая сходный с другими нейролептиками антипсихотический эффект средних и высоких доз Эглонила, наибольший интерес с нашей точки зрения представляет действие препарата в малых дозах. Известно, что Эглонил в малых терапевтических дозах активно используется в настоящее время при лечении широкого круга расстройств депрессивного спектра, соматоформных расстройств, а также некоторых функциональных соматических заболеваний не только в специализированной психиатрической, но и в общей медицинской практике.

Клинические исследования Эглонила при депрессивных расстройствах выявили его высокую эффективность при некоторых депрессивных расстройствах. Однако большинство авторов подчеркивало индивидуальную и мало прогнозируемую реакцию на лечение. Антидепрессивное действие Эглонила во многом связывалось с его психостимулирующим эффектом, проявляющимся прежде всего в уменьшении поведенческих и двигательных симптомов депрессии (Jenner P, Marsden CD, 1982) и в усилении влечений (Benkert O, Holsboer F, 1984), однако при этом даже в начале лечения не происходило усиления сопутствующих симптомов тревоги. Среди отрицательных свойств препарата авторы отмечали отсутствие профилактического эффекта при проведении поддерживающей терапии. В исследовании Lestynek JL (1983) также отмечалось, что в дозе 150 мг/сут Эглонил прежде всего уменьшает психомоторную заторможенность, что выявлялось на 5–й день лечения, а к 10–му дню прослеживался отчетливый антидепрессивный эффект у большинства (82%) обследованных пациентов

Высокая эффективность Эглонила выявлена также при хронической депрессии и дистимии, с положительным действием как на собственно симптомы депрессии, так и тревоги (Maier W, Benkert O, 1994). Это представляется одним из наиболее важных практических наблюдений, поскольку подтверждается эффективность Эглонила при затяжных тревожных депрессиях, наиболее распространенных сегодня в общей медицинской практике (WHO, 2000). При этом, однако, авторы отметили, что положительный эффект Эглонила был достаточно индивидуальным и рекомендовали проведение рандомизированных плацебо–контролированных исследований для выявления клинических предикторов эффективности препарата при хронических депрессиях.

В большом мультицентровом исследовании антидепрессивного действия Эглонила у 177 амбулаторных больных, проведенном в Германии (Ruther E, Degner D, Munzel U и др.,1999), выявлено значимое преимущество Эглонила в дозе 150–300 мг/сут при сравнении с плацебо в лечении депрессий легкой и умеренной выраженности. Результаты исследования показали, что нежелательные эффекты встречались со сходной частотой в обеих группах, однако отмечена их большая выраженность в группе больных, получавших плацебо. Лишь у 50% больных депрессией отмечалось повышение уровня пролактина выше нормальных значений. Это исследование, помимо наиболее важного результата – подтверждения наличия антидепрессивного эффекта, отметило безопасность назначения Эглонила в амбулаторной практике.

Исследования эффективности Эглонила при соматоформных расстройствах, часто встречающихся не столько в психиатрической, сколько в общей медицинской практике, и нередко трудно поддающихся лечению, выявили положительный эффект препарата, связанный с его многосторонним действием.

В сравнительном исследовании эффективности Эглонила и флупентиксола при разнообразных соматоформных расстройствах, включая психогенные головные боли, боли в области сердца, функциональные расстройства толстого кишечника (Meyers C, Vranckx C, Elgen K, 1985), выявлен положительный эффект в течение 4–х недель лечения 55 пациентов. При этом не было выявлено значимых различий в эффективности и наличии побочных эффектов у обоих препаратов. При лечении соматоформных расстройств Эглонилом отмечалось быстрое улучшение состояния больных, начиная уже с первой недели лечения c редукцией тревоги, ипохондрических фиксаций и сомато–вегетативных нарушений без выраженных побочных эффектов (Altamura AC, Mauri MC, Regazzetti G, 2000).

В крупном мультицентровом исследовании эффективности Эглонила при болевом синдроме (боли в животе психологической природы у 669 больных), проведенном во Франции (Ferreri M, Florent C, Gerard D, 2000), выявлено несколько положительных эффектов препарата. В течение 6–ти недель лечения Эглонилом в дозе 150 мг/сут у 91% пациентов значительно снизилась интенсивность болей, а у 89% – частота болевого синдрома. Кроме того, наряду с уменьшением выраженности тревоги, уменьшались и сопутствующие функциональные желудочно–кишечные симптомы – нормализовалась двигательная функция толстого кишечника, редуцировалась тошнота и рвота, улучшился аппетит.

Как показывает анализ современных клинических исследований эффективности Эглонила при депрессивных и соматоформных расстройствах, несмотря на выявление некоторых эффектов препарата, выделение специфики его действия требует дальнейшей разработки. В этой связи рассмотрение результатов некоторых экспериментальных нейропсихологических исследований дофаминовой системы может быть использовано для клинических сопоставлений. В последние годы было показано, что дофамин вовлечен в формирование связей между внешними стимулами и последующим вознаграждением или фрустрацией. Активация дофаминовой системы способствует обучению распознавания естественных стимулов и выделению побудительных мотивов, вызывающих желания (Schultz W., 1997, Spanagel R., Weiss F., 1999). При этом, однако, эта система не затрагивает гедонизма – получения удовольствий и таким образом не связана с патогенезом ангедонии – одного из центральных признаков типичной депрессии (Berridge KC, Robinson TE, 1998). На основании этих результатов можно предположить, что нарушение дофаминового обмена приводит к снижению побуждений, то есть к развитию атипичных симптомов апатического диапазона. Поэтому, по–видимому, наиболее выраженный антидепрессивный эффект Эглонил в малых терапевтических дозах проявляет при апатических и тревожно–апатических депрессиях, при которых снижение мотиваций и побуждений, сопровождающееся соматоформной ипохондрической и конверсионной симптоматикой, является основой расстройства.