Диссертация (1174369), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Приактивации эндотелия экспрессия этихмолекул быстро усиливается[253].Молекулы адгезии ICAM-1 и VCAM-1 принимают непосредственноеучастие в процессе атеросклеротического повреждения сосудов, посколькуспособствуют адгезии макрофагов и их миграции в сосудистый эндотелий [302].В ряде исследований показано, что повышенный уровень ICAM-1 в сывороткеявляетсяпредикторомвозникновенияиразвитиясердечно-сосудистыхзаболеваний [5, 296].К семейству адгезивных белков относят селектины, синтез которыхстимулируется провоспалительными цитокинами на начальном этапе сосудистоговоспаления [19, 26].Селектины классиифицируются и обозначаются по ихлокализации: Е — эндотелиальный, Р — тромбоцитарный, L —лейкоцитарныйселектины.
Синтез Е-селектина строго специфичен для эндотелиальных клеток.[267].Исследования, проводимые в 1997г. в Нидерландах, показали, чтоповышениеконцентрации в плазме крови растворимых Р-селектина и Е-селектина может отражать активацию эндотелиальных клеток и/или тромбоцитов23в остром периоде ишемического инсульта и при симптоматическом стенозе ВСА[317].Под действием Р- и Е-селектинов осуществляется частичная задержкалейкоцитов с неполной остановкой на поверхности эндотелия - роллинг. Онивключаются в процесс адгезии нейтрофилами и несколькими линиямилейкемических клеток, стимулируются цитокинами [84]. Р-селектин вкооперациис L-селектином обеспечивает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам настадии перекатывания («rolling») лейкоцитов вдоль стенки сосудов, участвует всвязывании тромбоцитов с моноцитами и нейтрофилами.Е-селектин принимаетучастие в начальном связываниилейкоцитов с эндотелиальными клетками в зоневоспаления [1].В эндотелиальных клетках имеется внутренний запас P-селектина, которыйони могут мобилизовать, т.е.
вывести на свою поверхность в течение несколькихминут после начала инфекции. Таким образом, P-селектин привлекает лейкоциты,действующие на самых ранних стадиях иммунной защиты. Напротив, E-селектинсинтезируется в эндотелиальных клетках лишь тогда, когда в нем возникаетнеобходимость, так что на его появление требуется несколько большевремени.Появление нейтрофилов в очаге острого воспаления отчасти обусловленоиндукцией цитокинами экспрессии E-селектина на поверхности эндотелия в этойобласти: стимуляция клеток эндотелия in-vitroтакими цитокинами, как, например,фактор некроза опухолей-альфа или интерлейкин-1 индуцирует экспрессию Eселектина через 2-4 часа, а через 24 часа она прекращается.Поскольку механизмы индукции Е-селектина, ICAM, у разных популяцийлимфоцитов и клеток эндотелия на различных участках сосудистого русла тонкоразличаются, это обеспечивает тонкую настройку миграции лейкоцитов сквозьэндотелий при воспалениии последовательное прибытие в очаг различныхклеточных популяций.Важным маркером состояния эндотелиальных клеток является факторВиллебранда.ДоказательствомэндотелиальногопроисхожденияфактораВиллебрандаявляется отсутствие влияния ацетилсалициловой кислоты наего24содержание при значительном снижении уровня a-тромбоглобулина [215].СвязьповышенияконцентрациифактораВиллебрандавкровисостепеньюповреждения сосудистого эндотелия была доказана в экспериментах на крысахприэндотоксинемииимеханическомповрежденииэндотелия [271],накроликахпринарушениицелостиэндотелиясоннойартерии [236].Важнейшаяфункция этого фактора заключается в том, что он является белком-носителем дляпрокоагулянта фактора VIII, обеспечиваяего стабильность в крови и необходимуюконцентрацию в местах повреждения и формирования тромбов.
Во-вторых —наиболее существенна его посредническая функция в сосудисто-тромбоцитарномвзаимодействии на этапах адгезии, распластывания и агрегации тромбоцитов[271]. В этих реакциях ФВ выполняет роль своеобразного моста междусубэндотелиальнымиструктурамиповрежденнойсосудистойстенкиитромбоцитами, а также между отдельными тромбоцитами.Краткое повышение фактора Виллебранда после физической нагрузки,введения адреналина или вазопрессина, а также во время беременности можетбыть скорее показателем активации или стимуляции эндотелиальных клеток, чемих повреждения.Ангиогенная форма эндотелиальной дисфункции обусловлена нарушениемпроцессаангиогенеза.васкулоэндотелиальныйОсновнымфакторрегуляторомроста(VEGF),ангиогенезакоторыйявляетсясинтезируетсяишемизированными тканями и эндотелиоцитами с дальнейшим образованиемколлатералей сосудов [144, 296, 302].
От способности организма к ангиогенезузависит степень приспособления к патологическому состоянию, репарации ивыживаемости [57].На эндотелиоциты также влияют тромбоцитарный фактор роста, основныйфактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста [19, 26].Нарушение эндотелий-зависимых процессов сосудистого тонуса является,по-видимому, одним из ведущих в развитии сердечнососудистых заболеваний,цереброваскулярных и др.
[117, 245, 316, 318].Обсуждаютсянескольковозможныхмеханизмовформирования25дисфункции эндотелия при атеросклерозе [62]:1)генерализованныйдефектклеточныхмембран,включающийповреждение мускарин чувствительных рецепторов,2) нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющихсяуменьшением экспрессии ингибиторных G белков, торможением метаболизмамембранных фосфоинозитидов, активацией протеиназы С.Способы определения эндотелиальной дисфункции.В течение последних двух десятилетий маркерам эндотелиальногоповрежденияивосстановленияпридаютособоезначениевсвязиснеинвазивностью оценки эндотелиальной функции. В обзоре, опубликованномбельгийскимиучеными,предшественников(восстановления)повреждениявиподчеркнутакачестверольмаркеровэндотелиальныхэндотелиальныхэндотелиальногомикрочастицвкачествеклеток«ремонта»маркеров[278].
Эндотелиальные клетки-предшественники зарождаются вкостном мозге и могут дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки[171, 201]. В условиях ишемии и воспаления эти клетки «ремонтируют»поврежденный эндотелий и помогают в создании капиллярных сетей[252].Некоторые гуморальные факторы вовлечены в восстановление эндотелия. Этососудистый эндотелиальный фактор роста, гранулоцитарно-макрофагальныйколониеcтимулирующий, стромальный производный фактор, эритропоэтин [200].Эндотелиальные микрочастицы происходят из эндотелиальной клеточноймембраны, появляясь при активации клетки, повреждении или апоптозе [229].Эндотелиальные микрочастицысодержат окисленные фосфолипиды и белки,характерные для эндотелиальных клеток.
Поверхностные антигены различаютсяв зависимости отгенераторного процесса, происходящего в микрочастице:CD31+, CD 105+, и АннексинV+в товремягенерируются, в основном, во время апоптоза,как CD62E, CD54, CD106 приактивацииЭндотелиальные микрочастицы все чаще выявляютклеток[167].в качестве маркераповреждения эндотелия, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях.Имеется также доказательная база в их модуляциипроцессов воспаления и26свертывания [6].Тем не менее, при изучении эндотелиального повреждения наиболее частоиспользуются 3 основные группы методик оценки функционального состоянияэндотелия:1. исследование биохимических показателей;2. инвазивные методы исследования;3. неинвазивные методы исследования.Исследованиебиохимическихпоказателейэндотелиальнойдисфункции.
Ввиду того, что с функцией NO связаны регулирование тонусасосудов, торможение пролиферации гладкомышечных клеток, агрегация и адгезиятромбоцитов[78], то было бы обоснованно изучать уровень его продукции.Однаконестабильность NО делает непригодным стандартные методы его определения.Так как большая часть NO окисляется в нитрит и нитрат, то спектрометрическиизмеряют NO2, используя реакция Грисса. Тест-система для определения NOоснована на принципе превращения нитрата в нитрит в реакции, катализируемойферментом нитрат-редуктазой.В настоящее время в лабораторной практике степень выраженности ЭДопределяют по уровню содержания в крови ряда биологически активных веществ,продуцируемых эндотелием, или косвенно связанных с синтезируемымиэндотелием факторами. Большая часть определяемых факторов экспрессируетсяне только эндотелиоцитами, но и другими типами клеток, следовательно, ихдиагностическая ценность неодинакова.
В связи с этим в настоящее времяявляется актуальным поиск новых, более специфичных предикторов ЭД,свидетельствующих о ее возникновении задолго до проявления клиническихпризнаков заболевания [124].Инвазивные методы оценки. Установлена утрата вазодилатирующегоответа на ацетилхолин при атеросклеротическом поражении сосудов[64,181, 216].Самым ранним признаком экспериментального атеросклероза является снижениевазодилатационных способностей эндотелия [140].В редких ситуациях может наблюдаться противоречивая реакция- сужение27сосудов, что сопряжено с нарушенной способностью эндотелия производить ивысвобождать NO и PGI2 [287, 297].В связи с вышеизложенным, возможно применение инвазивных методовоценки эндотелиальной дисфункции при использовании химической стимуляциимускариновых рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами(ацетилхолин, метахолин, субстанция Р) или прямыми вазодилататорами(нитроглицерин).
При введении данных препаратов в артерию возникаетэндотелий-зависимая вазодилатация.Однимизпервыхподобныхметодовдиагностикибыларентгенконтрастная ангиография с использованием внутрикоронарного введенияацетилхолина [216]. Однако не представляется возможным массовое применениеданного метода и осуществление ранней доклинической диагностики.Неинвазивные методы диагностики.Как известно, кровь, текущая пососуду, соприкасается с эндотелием, и при соприкосновении возникаетвнутреннее трение, описываемое в терминах напряжения и скорости сдвига.Эндотелий расценивается как прослойка ламинарного потока, деформирующийсяв ответ на воздействие тока крови. Под непрерывным действием напряжениясдвига при ламинарном кровотоке эндотелий изменяет свою структуру –становится эллипсовидной формы, вытягивается по ходу движения крови, внутриклеток изменяется ориентация органелл [192, 225].Сила ответа эндотелия зависит от объема, направления и стабильностинапряжения сдвига, которое связано со скоростью сдвига, скоростью потока,вязкостью крови и формой сосуда.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
