Часть 2

АЦЕТИЛХОЛИН

      Для синтеза холина требуются  аминокислоты  серин, метионин. Этаноламин может быть использован и в готовом виде. Но, как правило, из крови в нервную ткань пступает уже готовый холин. Второй же предшественник этого нейромедиатора - Ацетил-КоА, синтезируется в нервных окончаниях.

      Продукт этой реакции ацетилхолин участвует в синаптической передаче нервного импульса. Он накапливается в синаптических пузырьках, образуя комплексы с отрицательно заряженным белком везикулином. Передача возбуждения с одной клетки на другую осуществляется с помощью специального синаптического механизма.

      Синапс - это функциональный контакт специализированных участков плазматических мембран двух возбудимых клеток. Синапс состоит из пресинаптической мембраны, синаптической щели и постинаптической мембраны. Мембраны клеток в месте контакта имеют утолщения в виде бляшек - нервных окончаний. Нервный импульс, достигший нервного окончания, не в состоянии преодолеть возникшее перед ним препятствие - синаптическую щель. После этого электрический сигнал преобразуется в химический. Пресинаптическая мембрана содержит специальные канальные белки, подобные белкам, формирующим натриевый канал в мембране аксона. Они тоже реагируют на мембранный потенциал, изменяя свою конформацию и формируют канал. В результате ионы Са²⁺ проходят через пресинаптическую мембрану по градиенту концентраций в нервное окончание. Градиент концентраций Са²⁺ создается работой Са²⁺-зависимой АТФазы - кальциевым насосом. Повышение концентрации Са²⁺ внутри нервного окончания вызывает слияние 200-300 имеющихся там везикул, заполненных ацетилхолином, с плазматической мембраной. Далее ацетилхолин секретируется в синаптическую щель путем экзоцитоза.  и присоединяется к рецепторным белкам, расположенным на поверхности постсинаптической мембраны.

      Ацетилхолиновый рецептор представляет собой трансмембранный олигомерный гликопротеиновый комплекс, состоящий из 6 субъединиц:2-альфа, 2-бета, 1-гамма и 1-дельта. Плотность расположения белков-рецепторов в постсинаптической мембране очень велика - около 20000 молекул на 1 мкм². Пространственная структура рецептора строго сооответствует конформации медиатора.

      При взаимодействии с ацетилхолином белок-рецептор так изменяет свою конформацию, что внутри него формируется натриевый канал. Катионная селективость канала обеспечивается тем, что ворота канала сформированы отрицательно заряженными аминокислотами. Таким образом повышается проницаемость постсинаптической мембраны для натрия и возникает новый импульс (или сокращение мышечного волокна). Деполяризация постсинаптической мембраны выеывает диссоциацию комплекса “ацетилхолин-белок-рецептор” и ацетилхолин освобождается в синаптическую щель. Как только ацетилхолин оказывается в синаптической щели, он за 40мкс подвергается быстрому  гидролизу под  действием фермента ацетилхолинэстеразы:

      Во время гидролиза ацетилхолина образуется промежуточный фермент-субстратный комплекс, в котором ацетилхолин связан с активным центром фермента через серин. 

Рекомендуемые материалы

      Необратимое ингибирование холинэстеразы вызывает смерть.  Ингибиторами холинэстеразы  являются фосфорорганические соединения (хлорофос, дихлофос, табун, зарин, зоман, бинарные яды). Эти вещества связываются ковалентно с серином в активном центре фермента. Некоторые из них синтезированы в качестве инсектицидов, а некоторые - в качестве БОВ  (нервно-паралитические яды). Смерть наступает в результате остановки дыхания.

 Обратимые ингибиторы холинэстеразы используются  как лечебные препараты.  Например, при лечении глаукомы и атонии кишечника.

КАТЕХОЛАМИНЫ: норадреналин и дофамин.

      Адренэргические синапсы встречаются в постганглионарных волокнах, в волокнах симпатической нервной системы, в различных отделах головного мозга. Катехоламины в нервной ткани синтезируются по общему механизму из тирозина. Ключевой фермент синтеза - тирозингидроксилаза, ингибируемая конечными продуктами.

      НОРАДРЕНАЛИН - медиатор в постганглионарных волокнах симпатической и в различных отделах ЦНС.

      ДОФАМИН - медиатор проводящих путей, тела нейронов которого расположены в отделе мозга, который отвечает за контроль произвольных движений. Поэтому при нарушении дофаминэргической передачи возникает заболевание паркинсонизм.

      Катехоламины, как и ацетилхолин, накапливаются в синаптических пузырьках и тоже выделяется в синаптическую щель при поступлении нервного импульса. Но регуляция в адренэргическом рецепторе происходит иначе. В пресинаптической мембране здесь имеется специальный регуляторный белок - альфа-ахромогранин (Мм=77 кДа), который в ответ на повышение концентрации медиатора в синаптической щели связывает уже выделившийся медиатор и прекращает его дальнейший экзоцитоз. Фермента, разрушающего медиатор, в адренэргических синапсах нет. После передачи импульса молекулы медиатора перекачивается специальной транспортной системой путем активного транспорта с участием АТФ обратно через пресинаптическую мембрану и включается вновь в везикулы.  В пресинаптическом нервном окончании излишек медиатора может быть инактивирован МАО, а также катехоламин-О-метилтрансферазой путем метилирования по оксигруппе. Кокаин тормозит активный транспорт катехоламинов.

      Передача сигнала в адренэргических синапсах протекает по механизму, известному Вам из лекций по теме “Биохимия гормонов” с участием аденилатциклазной системы. Связывание медиатора с постсинаптическим рецептором почти мгновенно вызывает повышение концентрации ц-АМФ, что приводит к быстрому фосфорилированию белков постсинаптической мембраны. В результате изменяется генерация нервных импульсов постсинаптической мембраной (тормозится). В некторых случаях непосредственной причиной этого является повышение проницаемости постсинаптической мембраны для калия, либо снижением проводимости для натрия (эти события приводят к гиперполяризации). 

ГАМК

      ГАМК - тормозной медиатор. Повышает проницаемость постсинаптических мембран для ионов калия. Это ведет к изменению мембранного потенциала.

ГЛИЦИН

      Тормозной медиатор, по вызываемым эффектам подобен ГАМК.

    2) Пептиды

      Имеют в своем составе от трех до нескольких десятков аминокислотных остатков. Функционируют только в высших отделах нервной системы.

      Эти пептиды, как и катехоламины, выполняют функцию не только нейромедиаторов, но и гормонов. Передают информацию от клетки к клетке по системе циркуляции. Сюда относятся:

      а) Нейрогипофизарные  гормоны  (вазопрессин,   либерины, статины). Эти вещества одновременно и гормоны и медиаторы.

Информация в лекции "2. Автоматизация добычных участков" поможет Вам.

      б) Гастроинтестинальные пептиды  (гастрин,  холецистокинин). Гастрин вызывает чувство голода, холецистокинин вызывает чувство насыщения, а также стимулирует сокращение желчного пузыря и функцию поджелудочной железы.

      в) Опиатоподобные  пептиды  (или пептиды обезболивания). Образуются путем реакций ограниченного протеолиза белка-предшественника проопиокортина. Взаимодействуют с теми же рецепторами, что и опиаты (например, морфин), тем самым имитируют их действие. Общее название - эндорфины - вызывают обезболивание. Они легко разрушаются  протеиназами,  поэтому  их фармакологический эффект незначителен.

      г) Пептиды сна. Их молекулярная природа не установлена. Известно лишь, что их введение животным вызывает сон.

      д) Пептиды памяти (скотофобин). Накапливается в мозге крыс при тренировке на избегание темноты.

      е) Пептиды - компоненты РААС-системы. Показано, что введение ангиотензина-II в центр жажды головного мозга вызывает появление этого ощущения и стимулирует секрецию антидиуретического гормона.

    Образование пептидов происходит в результате реакций ограниченного протеолиза, разрушаются также под действием протеиназ.