1631210418-e8cac60d3aa5973a281a50e9eab438ff (Лекция 25 - Модификация биополимеров)
Описание файла
PDF-файл из архива "Лекция 25 - Модификация биополимеров", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "биоорганическая химия" из 8 семестр, которые можно найти в файловом архиве НГУ. Не смотря на прямую связь этого архива с НГУ, его также можно найти и в других разделах. .
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
А мир идет вперед: основные тренды измененийсовременного мирового здравоохранения…ОтНавстречу…ХимияБиохимияСтандартизированное массовоепроизводство лекарствПерсонализированные препаратыУхудшающие жизнь проблемыстаренияСтарение управляемое иопциональноеСтандартизированная терапияпосле стандартизированнойдиагностики“Тераностика” – индивидуальнаядиагностика и терапияЛечение заболеванийПредупреждение заболеванийПитание для выживанияПитание для здоровьяФокус на болезни (Sickness)Источник: The Burrill Indiana Life Sciences Meeting October 21, 2008Фокус на качестве жизни (Wellness)ТЕРАНОСТИКА – ИНДИВИДУАЛЬНАЯДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯТераностика – развивающаяся область медицины, сочетающая в себе терапию и диагностику,когда врачи используют одну технологию и для диагностики, и для лечения заболевания в ходеобщей процедуры.Создание нанобиомолекулярного устройства, способного в организмеобнаруживать пораженные клетки и осуществлять их активное лечениеРазличные химические соединения – как малые молекулы, так ибиополимеры – могут оказывать воздействие на человеческийорганизм.
Такая способность используется для создания лекарств, втом числе и тех, что используются при лечении рака. Но привведении в организм этих молекул возникает масса проблемнепосредственно с их доставкой к той точке, где они должныработать. Среди таких проблем высокая токсичность, низкаяспособность проникновения к клеткам, которые нужно убивать илилечить. Низкое проникновение, например, может быть связано стем, что лекарство «распыляется», проникает неселективно вобычные ткани и выводится из организма.
Другая причина –клетка-мишень может быть отделена барьером (например,гематоэнцефалический барьер, который отделяет наш головноймозг от кровеносной системы). Тогда лекарство просто не можетпройти через этот барьер. Как решить эту проблему? Казалось бы,нужно просто изменить химическую структуру лекарства, чтобысделать его более селективным и «научить» преодолеватьклеточные барьеры. Однако сделать это оказалось очень сложно.Великий немецкий бактериолог уже в конце XIX века задумался о возможности созданияпрепарата, который бы ликвидировал патогенные микроорганизмы и опухолевые клеткибез повреждения здоровых тканей. В середине 60-х годов XX века мечта Эрлиха даларостки того, что сейчас называют «направленная доставка лекарств».Говорят, что Пауль Эрлих (слева) создал концепцию «волшебной пули», слушая оперуКарла Марии фон Вебера «Волшебный стрелок»(справа).Вот повод нам поразмыслить о волшебной силе музыки!Общая схема модульных конструкцийдля терапии и визуализации опухолейТерапевтическийагент:химиотерапия,термотерапия,фотодинамическаятерапияНаправленнаядоставка:активная доставка,пассивная доставкаБазоваяплатформаЭффективностьдоставки,метабализмВизуализация(диагностическийблок):МРТ, ПЭТ, ЭКТ,оптическаявизуализацияБлок доставкиТерапевтическийблокБазоваямолекулаБлок визуализацииТРАНСПОРТ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В КЛЕТКИ ОПУХОЛИПоиск молекулы-носителя для направленнойдоставки визуализирующих систем и лекарств ктканям-мишеням – достаточно сложная задача.
Наданный момент наблюдается чрезвычайноеразнообразие в материалах, используемых припостроении нанотерапевтических конструкций. Этомогут быть: (А) липосомы; (Б) полимерные мицеллы;(В) просто растворимые полимеры, к которым можно«пришить» (химически присоединить)нерастворимую лекарственную молекулу (так можнорешить проблему растворимости лекарства); (Г)дендримеры; (Д) масляная наноэмульсия; (Е)мезопористые наночастицы оксида кремния (поры2–50 нм диаметром); (Ж) наночастицы золота илиоксида железа; (З) вирусные наноконструкции.
Врезультате включения лекарственной молекулы в«средство доставки» ее свойства могут драматическиизмениться – нерастворимая молекула становитсярастворимой; она не идет в «неправильные» клетки;она идет в «правильные» клетки и так далее. Этисистемы доставки должны работать, как автомобиль,в который мы загружаем пассажира, привозим еготуда, куда надо, и высаживаем в нужной точке.
Приэтом, эти полимерные системы очень маленькие: ихразмер от 10 до 100 нанометров (нм). Отсюдавозникли и термины наномедицина, нанотехнологии.Структурная организацияаденовирусной частицыГенчужеродногоантигена70 -90 нмФиберДНК- Содержит делетированныйгеном, неспособен кразмножению in vitro и in vivo.- Представляет собойфизическуюсамособирающуюся частицу.- Обеспечивает доставкуи экспрессию чужеродногогенетического материала вклетке.ГексонГенно-инженерными методами на основе аденовирусов были сконструированы частицыспособные доставлять нужные гены (определяющие синтез полезных белков) в строгоопределенные клетки и ткани организма человека.Терапевтические препараты, которые пыталисьсоздать на основе аденовирусной наноструктуры длялечения ишемических заболеванийген фактораростаэндотелия1генФактора ростагепатоцитов2генАнгиопоэтина-13ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ – лечение болезней путем введения ДНК или РНКспецифических генов в клетки организмаВведениегена вткань илиорганДоставка гена вклетку с помощьювектораДНКмРНКЭкспрессия гена и продукциябелка – фактора роста.белокСекрецияпродуктагенаСтимуляция роста сосудовСхема генной терапииишемии нижних конечностейГенфактораростаПродукцияфактораростаРостсосудовРАЗРАБОТКА ВАКЦИНЫ НА SARS-COV-2На данный момент наша страна лидирует в области создания вакцин.
В качестве генетического материала,на который организм будет вырабатывать антитела, в одной из созданных вакцин используется оболочечныйбелок S (spike – шип).Вирус мозаики огурца (Cucumber mosaic virus, CMV) — 29-нанометровый икосаэдрический вируссемейства Bromoviridae, геном которого представлен тремя одноцепочечными РНК с положительнойполярностью (обладает свойствами информационной РНК), каждая из которых окружена своейбелковой оболочкойЭлектронная микрофотография вируса мозаикиогурца.
Стрелками отмечены пентоны и гексоныCMV — классический пример вируса с икосаэдрическойсимметрией, состоящий из пентонов и гексонов.Пентамерные и гексамерные капсомеры формируютотверстия (поры), и в итоге белковая оболочка вирусапронизана сквозными каналами.Конъюгация CMV и фолиевой кислоты посредством образованияклассической амидной связидля увеличения вероятности попадания препарата в опухоль ученыеприменили принцип «активного нацеливания», а в качестве «прицела»выбрали классическую в онкологии молекулу фолиевой кислоты (folic acid,FA). Причина — повышенный уровень экспрессии рецептора фолиевойкислоты (folic acid receptor, FR) на опухолевых клетках в сравнениисо здоровыми клетками. Таким образом, фолиевая кислотавзаимодействует со своим рецептором, вызывая такназываемый «рецептор-опосредованный эндоцитоз» вируса (прощеговоря, его поглощение клеткой).
Примечательно, что клетки, на которыеученые нацелили свое новое оружие, отличаются еще и тем, что на нихрецептора FR очень много — это культура опухолевых клеток OVCAR-3(клетки рака яичника человека).Одним из перспективных материалов дляиспользования в нанотермотерапии являютсянаночастицы золота и кварца, покрытые золотом. Какизвестно, золото среди всех остальных металловобладает наибольшей тропностью к опухолевымтканям. Диаметр используемых частиц обычносоставляет 50 нм, однако при длительном храненииони образуют агрегаты, трудно поддающиесямеханическому разделениюнаночастицы золотаФункционализация наночастиц золотаХемосорбция биомолекул на поверхность наночастицзолота посредством связи Au-S являетсяэффективным и надежным способомфункционализации поверхности«Активное нацеливание» предполагает присоединение к наноносителям«молекулярного адреса» (вектора), в качестве которого могут выступатьвитамины, например биотин.«Стерическая защита» с помощью полиэтиленгликоля (PEG)«Молекулярный адрес.
«Стерическая защита» с помощью полиэтиленгликоля (PEG)Биосовместимость наночастиц в зависимости от их физических характеристик.Эта качественная картина получена на основе анализа >130 видов наночастиц, используемых в терапевтических целях. Основные параметры,определяющие биосовместимость (изображённую цветовым спектром) — размер, ζ-потенциал в растворе и гидрофобность.
Так, катионныечастицы небольшого размера и с высокой реакционной способностью поверхности почти всегда оказываются токсичными — по сравнению с болеекрупными гидрофобными частицами, которые довольно быстро и безопасно выводятся из организма при участии ретикулоэндотелиальной системы(РЭС). Частицы, избегающие немедленного вывода почками или печенью, обладают средними размерами и нейтральным поверхностным зарядом;они имеют тенденцию аккумулироваться в опухолевой ткани из-за эффекта повышенной проницаемости и удерживания (EPR-эффекта).
Именно этосвойство делает их оптимальными агентами для терапии онкологических заболеваний.Транспортная молекула«Контейнер» с молекулами лекарственного препаратаПредполагается, что введенные интраназально вещества способны проникатьнапрямую в центральную нервную систему по каналам обоняния, минуягематоэнцефалический барьер. Кроме того, такая манипуляция удобна дляпациента. Однако на пути вещества через нос в центральную нервную системуесть препятствия: большое количество ферментов на слизистой оболочке носа,расщепляющих введенные соединения; естественный механизм очисткислизистой за счет мерцательных движений ресничек на поверхности клеток вназальной полости; низкая биодоступность веществ с большой молекулярноймассой.
И все эти проблемы позволяет решить одним махом использованиемикроконтейнеров. Частицы размером от 3 до 7 мкм наиболее эффективноудерживаются на слизистой носа (частицы меньших размеров чаще попадают влегкие, больших — в пищевод).Полиэлектролитные капсулыЧастицы, обладающие поверхностным зарядом(например, отрицательным), помещают в растворпротивоположно заряженного полиэлектролита(поликатиона). Полимер адсорбируется в виде петель,благодаря чему поверхность частицы перезаряжается.Полученные частицы с полимерным слоем промываютот излишка полиэлектролита и снова погружают враствор противоположно заряженного полииона(теперь — полианиона), в результате чего поверхностьопять перезаряжается.
При многократном повторениитакой процедуры рождается многослойная полимернаяоболочка.В состав оболочки с помощью адсорбции могут бытьвключены наночастицы, везикулы и даже вирусы.Если удалить ядро полиэлектролитной капсулы,получим полые структуры с формой, определеннойколлоидной частицей - темплатом.