Токсикокинетика и токсикодинамика фос

2.токсикокинетика и токсикодинамика фос

2.1. Токсикокинетика ФОС.

2.1.1. Всасывание: ФОС хорошо всасывается через органы дыха­ния, слизистые, кожные покровы, благодаря своей способности хоро­шо растворяться в жирах. Не обладая местным действием, ФОС прак­тически всасывается незаметно. Любое, даже незначительное, пов­реждение кожи и слизистых резко ускоряет всасывание ФОС. Способ­ность проникать в организм при любых аппликациях требует защиты не только органов дыхания, но и кожных покровов, а также проведе­ния индикации их в воде и продовольствии.

2.1.2. Распределение: в момент всасывания ФОС определенное время накапливается в тканях входных ворот, создавая своеобразное депо. Особенно это характерно для V_х при проникновении через кож­ные покровы. А затем постепенно ФОС поступает в кровоток и созда­ют необходимую токсическую концентрацию в крови. В силу своей способности растворяться в жирах, они быстро проникают через раз­личные мембраны и достигают ЦНС, нервно-мышечных синапсов. При этом большая концентрация и большое токсическое действие оказыва­ется на орган, который первым окажется на пути яда. Однако в дальнейшем эти различия сглаживаются и ФОС распределяются в орга­низме более-менее равномерно. Более высокие концентрации могут при этом определяться в органах выделения ( почки, печень, лег­кие, плазма крови). Необходимо отметить, что ФОС, содержащие в своей структуре заряженные атомы серы или азота, плохо проникают через гемато-энцефалический барьер и не обладают центральным действием.

2.1.3. Метаболизм: как и все чужеродные соединения ФОС под­вергаются обезвреживанию несколькими путями:

- окисление происходит с участием микросомальных ферментов - оксидаз и коферментов - НАДФ.Н₂, 0^-, цитохрома Р-450. В результа­те реакций окисления возможно даже усиление токсических свойств ряда ФОС (паратион и др.);

- ферментативный гидролиз является основным путем обезврежи­вания ФОС за счет ферментных систем гидролаз (фосфотазы, карбок­сиэстеразы, карбооксиамидазы). За счет гидролиза жирорастворимые ФОС превращаются в водорастворимые соединения и удаляются из ор­ганизма почками;

- конъюгация: в результате соединения ФОС с эндогенными мо­лекулами происходит увеличение их способности растворяться в воде и, тем самым, ускоряется процесс выведения. Обычно реакции конъ­югации осуществляются после реакций ферментативного гидролиза и разрыва эфирных связей в молекуле ФОС;

- восстановление - это реакция протекает при обезвреживании отдельных ФОС. За счет снижения в результате такой реакции поло­жительного заряда фосфора происходит исключение его взаимодейс­твия с эстеразным центром АХЭ, что уменьшает токсические свойства ФОС.

Рекомендуемые материалы

2.1.4. Выделение: основной путь выделения метаболитов ФОС - почки. Хорошо выделяются печенью, а также могут выделяться сли­зистой кишечника.

2.2. Токсикодинамика ФОС.

2.2.1. Антихолинэстеразное действие считается главным факто­ром, вызывающим различные поражения функций организма. Известно, что в окончаниях симптоматических, парасимпатических и двигатель­ных волокон образуются химические вещества - медиаторы, служащие гуморальными посредниками нервного возбуждения. Впервые медиаторы открыл в 1924 г. Самойлов В.Ф. Активность этих веществ чрезвычай­но велика: они действуют в миллиардных долях грамма. Сущность пе­редачи нервного возбуждения состоит в том, что медиаторы, вступая в соединение с биохимическими системами, находящимися в синапсах (холинореактивными системами(, вызывают ту или иную биологическую реакцию.

В зависимости от того, какие медиаторы образуются на концах нервных волокон, иннервация тех или других тканей носит название холинэргической (медиатор ацетилхолин) или адренэргической (меди­атор норадреналин).

Нервные волокна, медиаторы которых являются ацетилхолин, на­зывается холинэргическими.  Они занимают доминирующее место в ор­ганизме. К ним относятся:

- все преганглионарные волокна парасимпатической и симпати­ческой нервной системы;

- все постганлионарные парасимпатические волокна и постганг­лионарные симпатические с потовых желез;

- двигательные нервы скелетной мускулатуры (соматические нервы);

- в ЦНС (холинэргические синапсы в ЦНС принимают участие в центральных механизмах терморегуляции, процессах бодрствования и сна, судорожной и треморной активности, регуляции поступления в кровь гормонов, в осуществлении различных форм поведения, регуля­ции памяти).

Нервные волокна, медиатором которых является норадреналин, называются адренергическими. К ним относятся постганглионарные волокна симпатической системы за исключением иннервирующих пото­вые железы. Сложные биохимические системы клеток, вступающие в реакции с ацетилхолином при передаче импульсов, по терминологии Аничкова С.В., носят холинореактиных систем (ХРС ил ХР), а всту­пающие в реакцию с норадреналином - адренореактивных систем.

Известно, что ХРС различных органов не являются одинаковыми, что подтверждается различиями реакций на некоторые химические ве­щества (мускарин и никотин, являющиеся типичной основой для кри­терия этого различия). ХРС, избирательно чувствительны к мускари­ну, носят название М-холинореактивных систем (М-ХРС, т.е. муска­риночувствительные), а чувствительные к никотину - Н-холинореак­тивных систем (Н-ХРС - никотиночувствительные).

К М-ХРС относятся:

- постганглионарные парасимпатические нервы гладкой мускула­туры радужки, цилиарного тела, бронхов, желудочно-кишечного трак­та, мочевого пузыря, слизистых желез дыхательных путей, сердечная мышца, сосудистая система;

- постганглионарные симпатические нервы потовых желез;

- ЦНС.

Эти системы блокируются атропином.

К Н-ХРС относятся: двигательные нервы скелетной мускулатуры, симпатические и парасимпатические ганглии (вегетативные узлы), надпочечники. Эти системы в скелетных мышцах блокируются курари­ном, а в ганглиях - ганглиоблокаторами.

В нормальных условиях течения биохимических реакций выделив­шийся в области окончаний нервных волокон ацетилхолин оказывает свое действие на ХР только на протяжении времени биологически це­лесообразного для данного вида реакции, а затем под влиянием хо­линэстеразы распадается на холин и уксусную кислоту. Процесс вза­имодействия АХ с холинорецептором подразделяется на несколько стадий:

1. Образование комплекса АХ-ХР.

2. Присоединение еще одной молекулы АХ и конформационные из­менения комплекса АХ₂-ХР, открытие, вследствие этого, ионных ка­налов ПСМ, выход из клетки К⁺ и вход внутрь Na⁺. Происходит депо­ляризация мембраны и процесс возбуждения передается на исполни­тельный орган.

3. Гидролиз АХ ацетилхолинэстеразой, освобождение ХР, закры­тие ионных каналов.

4. Реполяризация ПСМ за счет действия калий-натриевого насо­са.

При действии же даже незначительных концентраций ФОС послед­ние вызывают ингибирование (инактивирование) холинэстеразы. Инак­тивация ХЭ состоит в фосфорилировании молекул фермента. По совре­менным представлениям активная поверхность фермента ХЭ имеет два центра: анионный и эстеразный. Анионный центр играет ориентирую­щую роль, способствуя сближению субстрата с ферментом и обеспечи­вая нужную ориентацию молекулы ацетилхолина на активный поверх­ности ХЭ. Анионный центр свойственен только ХЭ.

Эстеразный центр, расположенный на расстоянии 4-5 А от ани­онного, состоит из нуклеофильной и кислотной групп, выполняет собственно гидролизирующую функцию. С нуклеофильной группой и происходит соединение ФОС, при этом образуется фосфорилированный фермент, который в отличии от ацетилированного фермента (что про­исходит в норме при присоединении ферментом ацетилхолина) не под­вергается разрушению под действием воды и не освобождает исходно­го фермента (как это происходит в норме). Причем эта реакция идет в течение нескольких минут и первый период является обратимым. Полная необходимость ХЭ возникает через 0,5-3 часа. Угнетение ХЭ происходит и в ЦНС, но неравномерно.

Таким образом, накапливающийся в организме под влиянием ФОВ ацетилхолин вызывает перевозбуждение М- и Н- холинореактивных структур. Поэтому говорят о мускариноподобном и никотиноподобном действии ФОС.

Мускариноподобный эффект в клинике отравления проявляется миозом, спазмом аккомадации, усилением секреции (слезотечение, слюнотечение, потоотделение), бронхоспазмом, брадикардией, гипо­тензией, усилением перистальтики желудка и кишечника, усилением сократительной способности матки.

Никотинопдобный эффект проявляется в виде возбуждения коры головного мозга, вегетативных ганглиев, повышением артериального давления, учащением пульса, фибриллярным подергиванием мышечных волокон, возникновением общих судорог, усилением инкреторной дея­тельности надпочечников.

Вместе с этой лекцией читают "Человек как предмет познания".

Кроме того, как результат антихолинэстеразного действия мо­жет развиться курареподобный эффект действия ФОС, который возни­кает под влиянием избыточно накопившегося ацетилхолина в области мионевральных субстанций поперечно-полосатой мускулатуры. Это приводит к длительной деполяризации мышечных волокон скелетных мышц и проявляется парезами и параличами.

Наиболее опасными для жизни при этом являются парезы и пара­личи дыхательной мускулатуры.

Поскольку инактивация ХЭ держится длительное время, возника­ют условия для кумулятивного действия ФОС. Чем меньше интервалы между повторными воздействиями, тем кумуляция проявляется быстрее.

2.2.2. Непосредственное действие ФОС на ХР. В эксперименте установлено, что при действии смертельных доз ФОС последние вызы­вают летальный исход и при этом самые тщательные биохимические исследования не дают возможности установить снижение активности ХЭ. И наоборот, при хроническом воздействии ФОС добивались 100% угнетения ХЭ, но животные оставались живыми. Эти наблюдения поз­волили сделать вывод о существовании механизма непосредственного действия ФОС на ХР. Предполагается, что строение и физико-хими­ческие свойства ФОС обеспечивают возможность воздействия их на активные центры холинорецепторов, поскольку и холинэстераза, и холинорецепторы адаптированы к одному и тому же медиатору. На активном участке ХР выделяют анионный центр, взаимодействующий как и у ХЭ с катионной головкой ацетилхолина, и эстерофильный центр, имеющий дипольное устройство.

В эстерофильном центре не происходит химической реакции с ацетилхолином, а только ионное взаимодействие, в то время как в эстеразном центре ХЭ происходит химическая реакция - гидролиз ацетилхолина. В ХР главную роль играет анионный центр.

2.2.3. Подавление деятельности ряда других ферментов. В ли­тературе есть указания на возможность воздействия ФОС на другие ферментные системы (эстеразы, протеазы, трипсин, хемотрипсин, фосфотазы и др.). Но этот механизм патогенеза интоксикации всту­пает в действие при воздействии очень больших количеств ФОС.