Ингибиторы карбоангидразы
Ингибиторы карбоангидразы
Место действия Преимущественно проксимальный каналец. Механизм действия В норме Фермент карбоангидразаускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. Эта реакция необходима для поддержания кислотно-основного состояния. Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов. В апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт – вход в клетки Na+ в обмен на выход в первичную мочу Н+. Рекомендуемые материалыFREE Лекция 10 - Ожирение. патогенез, клиника, лечение (слайды) (Эндокринология) FREE Лекция 10 - Воспалительные заболевания глаз и вспомогательного аппарата - 2011 год (Глазные болезни) FREE Презентация № 10 по теме Эффект модификации и взаимодействия (Эпидемиология) FREE Лекция 10 - Мотивация как функция менеджмента (Общественное здоровье и здравоохранение) FREE Производные индола. Арбидол 10 капсул по 100 мг FREE 88a3eea641109a215e76580fb373dd92 (Оториноларингология) В моче образуется угольная кислота. Карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа. Углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду. Угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы. Катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+ Анионы НСО3- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+. Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-щелочного равновесия. Ингибирует активный центр карбоангидразы различных тканей. При блокаде карбоангидразы диакарбомнарушаются: -дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3- и выход в мочу Н+. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Щелочной резерв крови снижается. Реакция мочи смещается в щелочную сторну. Следствием снижения активности фермента является -ограничение образования из угольной кислоты ионов водорода и -их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий. Нарушается реабсорбция натрия. Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект т. к. реабсорбция Na+ компенсаторно возрастает в восходящей части петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях. 1) Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление. 2) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. 3) В цилиарном теле глазного яблока диакарб угнетает продукцию внутриглазной жидкости. 4) В париетальных клетках желез желудка диакарб нарушает образование соляной кислоты. Скорость и длительность действия Максимальная концентрация в крови уже через 2 часа. Действие до 24 часов. Выраженность действия Слабый диуретик. Изменение кислотно-основного состояния в крови Гиперхлоремический ацидоз. Основные эффекты1. Снижение внутриглазного и внутричерепного давления. 2. Снижение возбудимости нейронов мозга. 3. Увеличение экскреции калия с мочой. 4. Незначительное увеличение диуреза. Применение Самостоятельного значения в терапии отёков сейчас не имеетВнутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день. Вместе с гидрокарбонатом натрия для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов. 1. Глаукома. Лечение глаукомы и купирование глаукоматозного криза. Можно использовать местно в виде глазных капель. Ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции камерной влаги. 2. Снижение внутричерепного давления. Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга. 3. Эпилепсия. (petit mal) В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов. 4. Отёки при лёгочно-сердечной недостаточности. Препарат уменьшает накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра. 5. Острая горная болезнь. Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода. Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями. 7. Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма. Побочные эффекты 1. Гипокалиемия. 2. Гиперхлоремический ацидоз. 3. Остеопорз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счёт уменьшения выделения цитратов. 4. Снижение секреции соляной кислоты в желудке (следствие ингибирования карбоангидразы). Эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней. 5. Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость. ВзаимодействиеДля усиления диуретического эффекта их комбинируют с тиазидами, при этом резко возрастает выведение калия и опасность развития гипокалиемии. Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого системного ацидоза. Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями (хинидин, эфедрин). Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при одновременном приёме солей калия.
|
Патогенез глаукомы независимо от ее разновидности включает два механизма.
Один из них действует в переднем отделе глаза и приводит в конечном итоге к повышению внутриглазного давления.
Другой механизм, локализующийся в заднем отделе глазного яблока, служит причиной атрофии зрительного нерва.
Глаукоматозный процесс начинается в переднем отделе глаза, изменения в зрительном нерве являются следствием действия на него повышенного ВГД.
Ведущим патогенетическим фактором, вызывающим повреждение зрительного нерва и ухудшение зрительных функций, является повышение офтальмотонуса.
Повышенное ВГД вызывает механическую деформацию решетчатой пластинки склеры, ущемление в ее канальцах пучков нервных волокон и нарушение микроциркуляции крови в этой зоне.
В связи с этим основные методы лечения направлены на снижение ВГД до уровня, который предотвращает дальнейшую атрофию волокон зрительного нерва.
Карбоангидраза – фермент, являющийся цинкопротеидом.
Наличие этого фермента дает организму возможность освобождаться от избытка СО2.
Как правило, КА сосредоточена в клеточных элементах, она не обнаруживается в тканевых жидкостях.
В организме человека данный фермент встречается в эритроцитах, клетках поджелудочной железы, слизистой оболочки желудка, околоушной слюнной железы, почек, ресничного тела глаза.
Карбоангидраза катализирует превращение карбоксида в угольную кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Угольная кислота впоследствии диссоциирует (H+ + HCO3–).
Эта реакция – ключ к секреторным физиологическим процессам во многих тканях, в том числе и в глазу.
В результате угнетения активности карбоангидразы в почках происходит уменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбции бикарбоната и Na+ эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выделение воды. При этом наблюдается повышение pH мочи и потеря ионов калия.
В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na+. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO3–. В отсутствие достаточного количества ионов HCO3– увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги.
Однако применение пероральных ИКА, таких как ацетазоламид и метазоламид, сопровождается побочными явлениями. Побочные эффекты включают симптомы недомогания, парестезии, желудочно–кишечные расстройства (тошнота, рвота и другие симптомы), потерю веса, депрессию, анорексию и потерю либидо.
Возникновение побочных эффектов системного характера ограничивает применение пероральных ингибиторов карбоангидразы для длительного лечения глаукомы.
В основном они используются для лечения острого приступа глаукомы, купирования реактивного повышения ВГД после лазерных вмешательств или в течение короткого времени для подготовки больного перед антиглаукоматозной операцией.
Местные ингибиторы КА, специфически подавляя КА II цилиарного тела, не оказывают других значимых фармакологических эффектов.
В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.
Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.
Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.
Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T 1/2 составляет 6-9 ч.
Место в терапии
"Аннотированный указатель литературы по методам и методикам исследования" - тут тоже много полезного для Вас.
Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной СН, основными показаниями к их применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алколоза, вызванного другими диуретиками.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную структуру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях ЦНС.
Основными противопоказаниями к назначению являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный СД, тяжелая дыхательная недостаточность).