Противотуберкулезные, противосифилитические и противовирусные средства
Лекция № 29.
Противотуберкулезные, противосифилитические и противовирусные средства.
1960 год – ВОЗ – декларировал, что прогноз об искоренении туберкулеза не оправдан.
1991 год – генеральная ассамблея ВОЗ принимает решение о необходимости усиления мероприятий по защите против туберкулеза.
2001 год – по данным ВОЗ: ежегодно в мире заболевает до 8 млн. человек, умирает 3 млн. человек.
Высокий рост туберкулеза в последние годы отмечен в Юго-Западной Азии, Африке и даже в США и Швейцарии. В Украине за последние 5 лет заболеваемость туберкулезом возросла в 8 раз.
Причины неэффективности химиотерапии туберкулеза.
- Лечение туберкулеза длительное от 9 месяцев до 3-х лет, что приводит к развитию устойчивости микобактерий к большинству противотуберкулезных препаратов;
Рекомендуемые материалы
- При длительном приеме резко возрастают побочные эффекты противотуберкулезных средств.
Виды устойчивости микобактерий.
Первичная лекарственная устойчивость развивается в случае, если больной заражен штаммом, устойчивым к большинству препаратов.
Вторичная лекарственная устойчивость возникает в ходе лечения больных противотуберкулезными препаратами и проявляется чаще всего к двум, трем и более средствам.
Групповая лекарственная устойчивость возникает в случае устойчивости к какой-либо группе противотуберкулезных средств (например, антибиотиков аминогликозидов).
Классификация противотуберкулезных средств.
По происхождению.
1. Синтетические средства:
- изониазид;
- пиразинамид;
- этионамид;
- ПАСК (парааминосалицилат натрия).
2. Антибиотики:
- рифампицин;
- стрептомицина сульфат;
- канамицин;
- циклосерин;
- флоримицин.
По эффективности.
Группа А – средства обладающие наибольшей эффективностью:
- изониазид;
- рифампицин.
Группа Б – средства обладающие средней эффективностью:
- этамбутол;
- стрептомицин;
- этионамид;
- пиразинамид;
- циклосерин;
- флоримицин.
Группа С – препараты умеренной эффективности:
- ПАСК;
- тиоацетазон.
Виды лечения туберкулеза.
- Химиотерапия: противотуберкулезные средства, противовоспалительные средства, десенсибилизирущие средства, иммуностимуляторы;
- хирургическое лечение;
- санаторно-курортное лечение.
Принципы химиотерапии туберкулеза.
- Лечение должно быть длительным, непрерывным, контролируемым (определение концентрации препаратов в крови). Одновременно назначают 2-3 препарата, для достижения желаемого эффекта и снижения вероятности возникновения токсических эффектов.
- Дозы противотуберкулезных препаратов назначаются с учетом возраста, массы тела и сопутствующих заболеваний больного. Уменьшить дозу возможно лишь в крайнем случаи при проявлении резко выраженных побочных эффектов.
- Применяемая комбинация противотуберкулезных средств, назначается до тех пор, пока имеется терапевтический эффект. На первом этапе лечения препараты назначаются систематически, а в последнем месяце – в интерметирующем режиме (периодически).
- Противотуберкулезные средства используются чаще всего внутрь, не исключая другие пути введения, для особого контингента больных.
- Контроль эффективности лечения:
- проводят учет посещения больным лечебного заведения (один раз в месяц выдаются лекарственные препараты);
- посещение больных на дому с подсчетом таблеток;
- в закрытых учреждениях применяются лекарственные средства в присутствии медицинского персонала.
Изониазид (гидразид изониоктиновой кислоты, тубазид, ГИНК).
Характеризуется высокой противотуберкулезной активностью, эффективность в отношении внутриклеточных микроорганизмов, проявляет как бактериостатическое, так и бактерицидное действие, не действует на другие микроорганизмы.
Механизм действия изониазида.
Оказывает влияние на клеточные оболочки микобактерий. Ингибирует синтез миколиевой кислоты, которая является одним из компонентов клеточной стенки микобактерий. Препарат встраивается в синтез клеточной стенки, структура клеточной стенки при этом нарушается. Микобактерии сморщиваются, происходит выдавливание цитоплазмы, образуется аморфная масса.
Фармакокинетика.
Всасывание. Хорошо адсорбируется из ЖКТ, биодоступность – 80%, максимальная концентрация в крови через 1-2 часа.
Распределение. Хорошо проникает во все органы и ткани. Максимальное количество накапливается в легких, почках, печени, мышцах. Хорошо проникает через тканевые барьеры и в спинномозговую жидкоть.
Биотрансформация. Происходит путем ацетилирования. По скорости ацетилирования, все больные делятся на так называемые «быстрые» и «медленные» ацетилянты, что детермитировано генетически. У «медленных» ацетилянтов – при одной и той же введенной дозе концентрация изониазида в крови выше, чем у «быстрых». У «быстрых» ацетилянтов – быстрое снижение концентрации препарата в крови требует введение более высоких доз препарата.
Побочные эффекты. (как обычно!).
- Лекарственная устойчивость формируется уже через 30 дней от начала приема препарата, для предупреждения необходимо комбинировать изониазид с другими препаратами.
- Изониазид нарушает метаболизм пиридоксина за счет связывания с пиридоксальфосфатом, при этом возникают следующие симптомы:
- периферическая невропатия;
- потеря чувствительности и покалывание в ногах;
- мышечная слабость;
- нарушение психики;
- нарушениекоординации движения;
- неврит глазодвигательного нерва.
Для предупреждения вышеперечисленных симптомов назначают пиридоксин (в дозе 10 мг/кг).
- Гепатотоксичность обусловлена образованием аммиака – повышается уровень печеночных ферментов, развивается гепатит.
- Аллергические реакции: дерматит, агранулоцитоз, эозинофилия.
Рифампицин. Антибиотик широкого спектра, оказывает бактерицидное действие в отношении микобактерий, действует на внеклеточные так и на внутриклеточные бактерии.
Механизм действия рифампицина: связан с подавлением синтеза РНК.
Особенности фармакокинетики.
Период полувыведения равен 3,5 часа. В результате метаболизма в печени образуются активные продукты (метаболиты) сохраняющие антибактериальную активность. При туберкулезе применяют однократно за 30 мин до завтрака. Возможность перорального приема и высокая активность в отношении микобактерий позволяет считать рифампицин препаратом выбора.
Побочные эффекты.
1. Высокая гепатотоксичность, особенно у лиц с заболеванием печени, у больных алкоголизмом, у пожилых людей;
2. тромбоцитопения аутоиммунного происхождения – лечение проводят под контролем свертывания крови;
3. аллергические реакции (зуд, высыпания, покраснение);
4. гемолитическая анемия;
5. возможна острая почечная недостаточность, при этом прекращают подобный прием препарата;
6. гриппоподобный синдром;
7. окрашивает экскреты в красный цвет.
Рифампицин ускоряет метаболизм анальгетиков, противодиабетических средств и пероральных контрацептивов.
Этионамид. По строению близок к изониазиду, но активность его ниже. Оказывает диспепсические нарушения, вызывает боли в животе, метеоризм, тошнота.
Этамбутол. Менее эффективен по сравнению с изониазидом и рифампицином. Действует только на микобактерии, находящиеся в стадии размножения.
Механизм действия: снижает синтез РНК.
В терапевтических дозах побочные эффекты малочисленные. Наблюдается снижение остроты зрения, нарушается световое зрение. В связи с уменьшением выведения мочевой кислоты наблюдается обострение подагры.
ПАСК. Включение в комбинацию его с другими противотуберкулезными средствами снижает вероятность развития лекарственной устойчивости. Конкурирует с ПАБК микобактерий, вызывает бактериостатический эффект. ПАСК нейтрализуется соляной кислотой желудка, наблюдаются диспепсические расстройства, возможна протеинурия, кристаллурия, гепатит, гипокалиемия.
ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Это ЛС, которые применяют для лечения сифилиса.
Группа пенициллина – антибиотики выбора, т. к. у бледной трепонемы не развивается резистентность к пенициллинам. Чаще применяют препараты длительного действия – бициллин.
Антибиотики резерва: применяют тетрациклины при развитии аллергических реакций на пенициллины.
Макролиды – применяют у беременных и кормящих женщин в связи с их малой токсичностью.
Другие противосифцилитические средства – препараты висмута – бийохинол.
Инъекции болезненны, при применении наблюдается черная койма по краю десен, стоматит, гингивит.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА.
Противовирусные средства – это ЛС, применяемые при заболеваниях, вызванных патогенными вирусами.
Пути проникновения вируса в организм:
- воздушно-капельный: респираторные инфекции, вирус оспы, паратита, кори;
- алиментарный путь: кишечный вирус – протовирус (тропность к клетке эпителия пищеварительного тракта и вызывает вирусный, гастроэнтерит и колит);
- парентеральный путь: гепатиты В, С, Д.
- половой путь: простой герпес, вирус кандилом, папиллом.
- через кожу и конъюнктиву: герпес, вирус оспы, аденовирус;
- чрансплацентарный: цитомегаловирус.
- трансмиссивный: механическая желтуха.
Классификация.
По направлению действия на различные этапы внедрения вируса в клетку:
1. препараты, угнетающие адсорбцию вируса на поверхности клетки и их проникновения в клетку:
- ремантадин;
- амантадин (мидантан);
- оксолин.
2. лекарственные средства, угнетающие синтез РНК:
- ацикловир (зовиракс);
- идоксорудин;
- зидовудин.
3. лекарственные средства, угнетающие сборку вирионов:
- митисазон (марборан).
4. средства, повышающие резистентность организма к вирусу:
· интерфероны, препараты лейкоцитарных интерферонов, рекомбинантные интерфероны:
- интерферон лейкоцитарный;
- реаферон;
- лаферон;
- интрон.
· индукторы эндогенных интерферонов:
- циклоферон;
- амизон;
- дибазол.
Ремантадин и амантадин. Блокируют стадию депротеинизации вирусов. Имеют узкий спектр действия (вирус группы А). В настоящее время существует много устойчивых штаммов вируса к ремантадину.
Противопоказаны детям до 7 лет.
Оксолин. Способен взаимодействовать с вирусом до его поступления внутрь клетки, инактивируются и внутриклеточные вирусы, путем их химической взаимосвязи с гуаниловыми основаниями. Применяют в виде мазей, имеют низкий химиотерапевтический индекс.
Препараты аномальных нуклеотидов. Содержат дополнительные группировки, мешающие осуществлять их функции как «кирпичиков» при синтезе РНК и ДНК. Вирусная клетка не узнает химические аномалии. Попадая внутрь клетки, она использует как строительный материал для синтеза дочерних вирусов геномов РНК и ДНК, в результате чего прерывается синтез вируса.
Ацикловир. Синтетический аналог тимидина, ингибирует ДНК-полимеразу вируса.
На этапе распределения концентрация ацикловира в клетке с вирусом в три раза больше, чем в крови; вирусная тимидинкиназа быстрее клеточной связывается с ацикловиром; сродство ацикловира к вирусной ДНК-полимеразе выше, чем к аналогичному ферменту человека.
Применяют: местно, внутрь и парентерально.
Люди также интересуются этой лекцией: 88 Свойства криволинейного интеграла первого рода.
Побочные эффекты: диспепсические расстройства; неврологические нарушения (спутанность сознания, галлюцинации, сонливость); флебиты, чувства жжения при попадании на слизистые оболочки (для лечения герпеса).
Зидовудин. Наиболее активен в отношении ретровирусов. Попадает в клетку и при участии клеточных ферментов (тимидинкиназы и др.) фосфорилируются до моно-, ди-, трифосфатов зидовудина. Активная форма препарата ингибирует фермент обратную транскриптазу, нарушая синтез вирусной ДНК. Сродство зидовудина в 100 раз выше к обратной транскриптазе вируса, чем к ДНК–полимеразе человека. Резистентность к зидовудину возникает через 12-18 месяцев.
Побочный эффекты: анемия, тошнота, головная боль, миалгия, бессонница, озноб, кашель
Интерферон лейкоцитарный. Видоспецифический, низкомолекулярный гликопротеин, полученный из питательной жидкости, в которой культивируются человеческие лейкоциты или фибробласты в ответ на воздействие вируса.
Функция интерферонов – распознавание любой чужеродной генетической информации. Интерфероны взаимодействуют со специфическими участками связывания на поверхности клеток. Таким образом, происходит активация протеинкиназы и образование специфических низкомолекулярных ингибиторов синтеза белков.
