Анксиолитики
Анксиолитики (транквилизаторы) – лекарственные препараты, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности
Классификация по химическому строению
• Производные пропандиола (глицерола) – мепробамат
• Производные бензодиазепина – алпразолам, бромазепам, гидазепам, диазепам, клоназепам, лоразепам, медазепам, оксазепам, темазепам, тофизопам, триазолам, феназепам, флунитразепам, эстазолам, хлордиазепоксид и др.
• Производные азапирона – буспирон
• Производные 2-меркаптобензимидазола - афобазол
• Другие производные – бенактизин, гидроксизин, мебикар, мексидол, оксилидин и др.
Фармакодинамическая классификация
• агонисты ГАМК-эргических рецепторов типа А, к которым относят карбаматы (например, мепробамат), барбитураты (например, фенобарбитал), производные бензодиазепина (например, диазепам) и триазолобензодиазепины (алпразолам);
Рекомендуемые материалы
• мембранные модуляторы ГАМК-рецепторов типа А и бензодиазепиновых рецепторов (например, афобазол♠);
• селективные агонисты ГАМК-эргических и бензодиазепиновых рецепторов (например, золпидем);
• ∨ модуляторы ГАМК-эргических рецепторов типа Б (например, аминофенилмасляная кислота (фенибут);
• ∨ агонисты и парциальные агонисты 5-НТ1А-рецепторов (например, буспирон);
• ∨ блокаторы центральных гистаминовых рецепторов (например, гидроксизин).
Механизм действия бензодиазепинов
Действуют на специфические бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМК-А рецепторами, и посредством аллостерической регуляции изменяют конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается
Обладая ГАМК-ергическим действием, повышают эффективность эндогенной ГАМК, облегчают ГАМК-ергическую передачу
Действуют прежде всего на ретикулярную формацию, усиливая ее тормозящее влияние на другие отделы ЦНС
Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в:
• Лимбической системе (анксиолитический эффект)
• Стволе и коре головного мозга (противосудорожный эффект)
• Спинном мозге (миорелаксирующий эффект)
• Мозжечке (атаксический эффект)
Фармакокинетика бензодиазепинов
При пероральном приеме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь (диазепам и хлордиазепоксид лучше всасываются и проникают в мозг при пероральном приеме, чем при в/м – купирование тревожных состояний; диазепам в/в – при судорожном синдроме)
Пик концентрации в крови - в среднем 1-4 ч. Связываются с альбуминами крови на 80-95%
По Т1/2 бензодиазепины делятся на препараты:
• Длительного действия (более 25 ч)
• Средней продолжительности действия (10-25 ч)
• Короткого действия (менее 10 ч)
Снижена скорость элиминации некоторых бензодиазепинов из-за Т1/2 их метаболитов, что способствует кумуляции (диазепам)
Выводятся в основном почками, кишечником (10%) в виде конъюгатов, а также 0,5-2% дозы – в неизмененном виде
Препараты, более растворимые в липидах (диазепам), быстрее проникают через ГЭБ – психотропное действие проявляется быстрее, но оно быстрее и заканчивается
Препараты, менее растворимые в липидах (лоразепам и оксазепам), действуют медленнее, но более длительно
С возрастом и при заболеваниях печени Т1/2 бензодиазепинов может возрасти в 2 раза и более, что приводит к развитию кумуляции, поэтому более предпочтительны оксазепам и лоразепам, не подвергающиеся деметилированию или гидроксилированию в печени
Показания
Тревожные синдромы непсихотического уровня острые и хронические
Панические расстройства, Психотическая тревога
Явления нейролептической интолерантности у больных шизофренией с признаками органической недостаточности ЦНС
Нарушения сна, Абстинентный синдром, Эпилепсия, Столбняк, Премедикация в анестезиологии
Экстрапирамидная неврологическая симптоматика
Диэнцефально-кризовая симптоматика, Вегето-сосудистая дистония
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость или повышенная чувствительность к бензодиазепинам
Миастения, Атаксия (нарушение координации движений), Порфирия, Глаукома
Декомпенсированная сердечная и легочная недостаточность
Злоупотребление алкоголем , Тяжелые нарушения функции печени и почек
Первый триместр беременности, Грудное вскармливание
Нежелательные эффекты бензодиазепинов
Длительно действующие бензодиазепины могут вызывать дневную сонливость, слабость, и др. явления гиперседации
Длительный Т1/2 активных метаболитов способствует развитию кумуляции – ослабление концентрации внимания, трудности при запоминании новой информации, забывчивость, пониженный уровень бодрствования, спутанность сознания
Даже небольшие дозы транквилизаторов вызывают легкие нарушения некоторых интеллектуальных функций и психомоторных навыков – феномен «поведенческой токсичности» - опасно вождение автомобиля и совместное употребление даже малых доз алкоголя
Пародоксальные реакции: усиление ажитации и агрессивных тенденций, нарушение сна
При в/в введении диазепама больным с хр.бронхитом или эмфиземой легких, у них снижается чувствительность дыхательного центра к содержанию углекислого газа в крови
Коротко действующие бензодиазепины могут вызывать кратковременные периоды антероградной амнезии
Другие побочные эффекты: мышечная гипотония, слабость, атаксия, головокружение, головная боль, тошнота, боли в животе, запоры, дизартрия, увеличение массы тела, кожные высыпания, недержание мочи и кала, нарушение половой функции, агранулоцитоз, обострение глаукомы
Механизм действия Буспирона
По-видимому, связан с блокадой серотониновых 5-НТ1а-рецепторов, поэтому препарат не обладает миорелаксирующими, седативными свойствами и редко вызывает зависимость
В отличие от бензодиазепинов, эффект буспирона развивается постепенно (через 2 нед лечения), поэтому он более показан при хронических тревожно-фобических расстройствах
Механизм действия Афобазола
Селективный анксиолитик небензодиазепинового ряда. Не является агонистом ГАМК-рецепторов. Мембранный модулятор – препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе. Повышает доступность участка БДК к соответствующему лиганду (изменения в мембранах ГАМК происходят как реакция на стресс,в результате которого эта доступность снижается)
Основные эффекты транквилизаторов
Транквилизирующий, или анксиолитический – уменьшение тревоги, страха, эмоциональной напряженности
Седативный – психомоторная заторможенность, снижение концентрации внимания и скорости реакций, потенциирование действия алкоголя и др. депримирующих ЦНС средств
Миорелаксирующий – ощущения слабости, вялости, усталости
Противосудорожный – подавление судорожной активности
Снотворный – в зависимости от дозы характерен для всех бензодиазепинов, но особенно с коротким Т1/2
Вегето-стабилизирующий – регулирование деятельности ВНС
Сопутствующие эффекты
Психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тофизопам, гидазепам и др. «дневные» транквилизаторы, афобазол)
Тимоаналептический (алпразолам)
Антифобический – ослабление панических расстройств, фобии и навязчивости (алпразолам, клоназепам)
Нежелательные эффекты небенодиазепиновых производных
Излишняя седация в начале применения
Феномен «поведенческой токсичности» в начале применения
При применении буспирона часто отмечают головную боль, головокружение и тошноту
Особая опасность – развитие психической и физической зависимости
Чаще других зависимость вызывают:
• Мепробамат
• Хлордиазепоксид
• Диазепам
• Короткодействующие бензодиазепины
Риск возрастает:
• У лиц, склонных к злоупотреблению алкоголя или наркотиками в анамнезе
• У больных с расстройством личности (психопатией)
• При самопроизвольном повышении дозировок
• При непрерывном применении препаратов в течение 2 мес и дольше
Синдром отмены = абстинентный синдром
Тревога, Тремор, Бессонница или кошмарные сновидения, Возбуждение, делирий
Головная боль, Потеря аппетита, Гипергидроз, Колебания сосудистого тонуса, сердцебиение
Судорожный синдром
Из-за риска синдрома отмены транквилизаторы отменяют постепенно, в том же режиме, в котором осуществлялось наращивание дозы.
Синдром отмены в тяжёлой форме проявляется преимущественно в тех случаях, когда производят резкую отмену большой дозы препарата, которую больной принимал длительное время (несколько месяцев).
Симптомы синдрома отмены разной степени тяжести возникают уже после 1 нед регулярного приёма транквилизаторов в средней терапевтической дозе
• В наиболее тяжёлых случаях у больного развиваются судороги, психотические симптомы, включая галлюцинации, тремор, мышечные спазмы, спазмы в области живота.
• В случае назначения транквилизатора по поводу судорожного синдрома резкая отмена может привести к развитию эпилептического статуса.
• В более лёгких случаях синдром отмены проявляется дисфорией, бессонницей, кошмарными сновидениями, диспепсией, повышением чувствительности к звуковым и световым стимулам, явлениями деперсонализации.
При появлении признаков синдрома отмены следует либо назначить на некоторое время транквилизатор с более длительным периодом полувыведения, либо транквилизатор с иным механизмом действия
ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ
АЛПРАЗОЛАМ
Вместе с этой лекцией читают "Инновационные проекты, критерии их отбора".
Показания: тревога при генерализованном тревожном расстройстве, паническое расстройство с агорафобией и без неё, а также тревога, возникающая в структуре депрессивного синдрома. Возможно длительное применение — при длительном приёме (более полугода) алпразолама для лечения панического расстройства снижения эффективности не наблюдают.
КЛОНАЗЕПАМ Показания: судорожные состояния, паническое расстройство с агорафобией и без неё. При длительном приёме (более трёх месяцев) клоназепама⊗ для лечения судорожных состояний у 30% пациентов обнаруживают снижение эффективности.
ЛОРАЗЕПАМ Показания: тревожные расстройства, тревожно-депрессивные состояния
ДИАЗЕПАМ Показания: тяжёлые тревожные расстройства, бессонница, судорожные состояния, для премедикации, для лечения алкогольного абстинентного синдрома.
ФЕНОБАРБИТАЛ Показания: эпилепсия, хорея, спастический паралич, спазм периферических артерий, эклампсия, возбуждение, бессонница.
ГИДРОКСИЗИН Показания: тревога и напряжение в рамках невротических расстройств, как дополнительная терапия при тревоге при органических нарушениях, для премедикации, при аллергическом зуде.
