Антибиотики, образуемые различными группами организмов

МОДУЛЬ 2.  Антибиотики, образуемые различными группами организмов

§1. Понятие об антибиотиках и их классификация

Антибиотики —  (от др.-греч. ἀντί — против + βίος — жизнь) – группа  соединений природного  происхождения или их полусинтетических и синтетических аналогов, обладающих антимикробным или противоопухолевым действием. 

К настоящему времени известно несколько сотен подобных веществ, но лишь немногие из них нашли применение в медицине.

Некоторые антибиотики используются в качестве цитостатических (противоопухолевых) препаратов при лечении онкологических заболеваний.

Антибиотики не воздействуют на вирусы, и поэтому бесполезны при лечении заболеваний, вызываемых вирусами (например, грипп, гепатиты А, В, С, ветряная оспа, герпес, краснуха, корь).

Антибиотики – вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Под избирательным действием понимают активность только в отношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и действие не на все, а на определенные роды и виды микроорганизмов.

§2. Классификация

Рекомендуемые материалы

Огромное разнообразие антибиотиков и видов их воздействия на организм человека явилось причиной классифицирования и разделения антибиотиков на группы. По характеру воздействия на бактериальную клетку антибиотики можно разделить на две группы:

- бактериостатические (бактерии живы, но не в состоянии размножаться),

- бактерицидные (бактерии погибают, а затем выводятся из организма).

Классификация по химической структуре, которую широко используют в медицинской среде, состоит из следующих групп:

Ø Бета-лактамные антибиотики, делящиеся на две подгруппы:

- Пенициллины — вырабатываются колониями плесневого грибка Penicillinum;

- Цефалоспорины — обладают схожей структурой с пенициллинами. Используются по отношению к пенициллинустойчивым бактериям.

- Карбапенемы — класс β-лактамных антибиотиков, с широким спектром действий.

Ø Макролиды — антибиотики со сложной циклической структурой. Действие — бактериостатическое.

Ø Тетрациклины — используются для лечения инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, лечения тяжелых инфекций типа сибирской язвы, туляремии, бруцеллёза. Действие — бактериостатическое.

Ø Аминогликозиды — обладают высокой токсичностью. Используются для лечения тяжелых инфекций типа заражения крови или перитонитов. Действие — бактерицидное.

Ø Левомицетины — Использование ограничено по причине повышенной опасности серьезных осложнений — поражении костного мозга, вырабатывающего клетки крови. Действие — бактериостатическое.

Ø Гликопептидные антибиотики нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и стафилококков действуют бактериостатически.

Ø Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект.

Ø Противотуберкулёзные препараты — Изониазид, Фтивазид, Салюзид, Метазид, Этионамид, Протионамид.

Ø Антибиотики разных групп — Рифамицин, Ристомицина сульфат, Фузидин-натрий, Полимиксина M сульфат, Полимиксина B сульфат, Грамицидин, Гелиомицин.

Ø Противогрибковые препараты — разрушают мембрану клеток грибков и вызывают их гибель. Действие — литическое. Постепенно вытесняются высокоэффективными синтетическими противогрибковыми препаратами.

Ø Противолепрозные препараты — Диафенилсульфон, Солюсульфон, Диуцифон.

§3. Бета-лактамные антибиотики

Бе́та-лакта́мные антибио́тики (β-лактамные антибиотики, β-лактамы) — группа антибиотиков, которые объединяет наличие в структуре β-лактамного кольца. В бета-лактамам относятся подгруппы пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов и монобактамов. Сходство химической структуры предопределяет одинаковый механизм действия всех β-лактамов (нарушение синтеза клеточной стенки бактерий), а также перекрёстную аллергию к ним у некоторых пациентов.

3.1. Пенициллины

Пеницилли́ны — антимикробные препараты, относящиеся к классу β-лактамных антибиотиков. Родоначальником пенициллинов является бензилпенициллин (пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 1940-х годов.

Родоначальником пенициллинов является бензилпенициллин (пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 1940-х годов.

В настоящее время в группу пенициллинов входят препараты, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов применяются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Другие препараты представляют собой полусинтетические соединения, получаемые при помощи химической модификации различных природных антибиотиков или промежуточных продуктов их биосинтеза.

Механизм действия

Пенициллины обладают бактерицидным эффектом. Они препятствуют синтезу пептидогликана, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий.

Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, пенициллины практически не имеют серьёзных побочных эффектов. Однако у некоторых больных могут развиться аллергические реакции на пенициллин, которые проявляются в виде кожных высыпаний, отека гортани и повышения температуры.

3.2. Цефалоспорины

Це́фалоспори́ны (англ. cephalosporins) — это класс β-лактамных антибиотиков, в основе химической структуры которых лежит 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-АЦК). Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами являются их большая резистентность по отношению к β-лактамазам — ферментам, вырабатываемым микроорганизмами.

Первые цефалоспорины, имея высокую антибактериальную активность, полной устойчивостью к β-лактамазам не обладают. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они разрушаются хромосомными лактамазами, которые вырабатываются грамотрицательными бактериями. Для повышения устойчивости цефалоспоринов, расширения спектра антимикробного действия, улучшения фармакокинетических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные.

Цефалоспорины делят в настоящее время на 4 группы:

Также существует классификация цефалоспоринов по методу их введения в организм (энтеральное и парентеральное), основанная на степени их всасывания в организме, скорости развития эффекта, длительности эффекта, метаболизму и элиминации, что следует учитывать при применении конкретного препарата.

Фармакокинетика. Из желудочно-кишечного тракта всасывается только цефалексин (90 % принятой дозы). Остальные цефалоспорины не только не всасываются, но сильно раздражают слизистые оболочки. Абсорбция цефалексина происходит быстро; максимальная концентрация в крови грудных детей возникает через 30 мин, а у более старших — через 1…2 ч, но она (концентрация) меньше, чем после парентерального введения. Поэтому пероральная доза должна быть в 2 — 3 раза выше обычной. При внутримышечном введении цефалоспоринов максимальная их концентрация в плазме крови возникает через 30…60 мин, у грудных детей — через 30 мин, иногда раньше.

В плазме крови все они связаны с белками крови, но в разной степени: цефалексин — на 10…17 %, цефалоридин — 10…30 % (при низкой концентрации в крови — до 60 %), цефуроксим — 33…41 %, цефотаксим — 27… 60 %, цефамандол — 70…80 % и цефазолин — 70…90 %. В разные ткани они проникают неодинаково. Цефалоспорины 1-го и 2-го поколений мало проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому их не рекомендуют назначать при подозрении на начинающийся менингит или при тяжелых инфекциях, способных привести к его возникновению.

Есть сообщения о возникновении вторичных менингитов при лечении детей этими цефалоспоринами. Элиминируют они в основном через почки, преимущественно путем клубочковой фильтрации, но отчасти и канальцевой секрецией. Скорость этого процесса у разных препаратов различна.

При ухудшении функции почек, регистрируемой по снижению клиренса креатинина, отмечаются задержка выведения цефалоспоринов, удлинение их t1/2: у цефалоридина до 20…24 ч, у цефалотина — до 5,5 ч, у цефалексина — до 5,3 ч, у цефазолина — до 18…36 ч, у цефамандола — до 11 ч. у цефотаксима — до 2,6 ч. При повторном введении возможна их кумуляция, что приводит к увеличению концентрации препарата в плазме крови и в тканях и повышению его токсичности. По этому больным со сниженным клиренсом креатинина необходимо вводить препараты реже и в меньших дозах.

Побочные эффекты. Около 10 % пациентов с гиперчувствительностью к пенициллинам и карбапенемам чувствительны и к цефалоспоринам, что было впервые показано в 1975 году. При назначении цефалоспоринов необходимо учитывать возможность развития побочных явлений (аллергические реакции, нарушение функции почек и др.). Частота аллергических реакций, однако, меньше чем при применении пенициллинов. Тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность при назначении цефалоспоринов больным у которых в анамнезе отмечены реакции гиперчувствительности к цефалоспоринам. При внутривенном введении больших доз цефалоспоринов, особенно при повторных инъекциях, могут наблюдаться преходящая гипертермия, приступообразный кашель, миалгии. В современной литературе приводятся сообщения о нарушениях кроветворения при введении «новейших» цефалоспоринов; отдельные случаи кровоточивости связывают с подавлением цефалоспоринами роста микрофлоры, ответственной за выработку витамина К. К числу «гематологических» осложнений относят также субклинический гемолиз.

Противопоказания. Все цефалоспорины противопоказаны при выраженной аллергии к любому препарату этой группы. Осторожность необходима при назначении их больным с нарушением функции печени и почек.

3.3. Карбапенемы

Карбапенемы (англ. carbapenems) — класс β-лактамных антибиотиков, с широким спектром действий, имеющие структуру, которая обусловливает их высокую устойчивость к бета-лактамазам. Не устойчивы против нового вида бета-лактамаз NDM1.

§4. Макролиды

Макроли́ды — группа лекарственных средств, большей частью антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое 14- или 16-членное лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков. Макролиды относятся к классу поликетидов, соединениям естественного происхождения. Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

Также к макролидам относят:

- азалиды, представляющие собой 15-членную макроциклическую структуру, получаемую путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо между 9 и 10 атомами углерода;

- кетолиды — 14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа.

Кроме этого, в группу макролидов номинально входит относящийся к иммунодепрессантам препарат такролимус, химическую структуру которого составляет 23-членное лактонное кольцо.

Первый из макролидов — эритромицин — был получен в 1952 году из почвенного актиномицета Streptomyces erythreus и использовался для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями как альтернативный препарат у пациентов с аллергией на пенициллины. Он сохранил свое место в арсенале врачей и до настоящего времени.

Расширение сферы применения макролидов произошло в 70—80-х годах благодаря их высокой активности в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы.

Это послужило стимулом для разработки и внедрения в клинику новых макролидных препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими и микробиологическими параметрами, а также для более детального изучения некоторых ранних макролидов, например, спирамицина.

Общие свойства:

- преимущественно бактериостатическое действие;

- активность против грамположительных кокков (стрептококки, стафилококки) и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионеллы);

- высокие концентрации в тканях (на порядки выше плазменных);

- отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамами;

- низкая токсичность.

Макролидные антибиотики делятся на несколько групп в зависимости от способов получения и химической структурной основы.      

§5. Тетрациклины

Тетрацикли́ны (англ. tetracyclines)— группа антибиотиков, характеризуются общим спектром и механизмом антимикробного действия, полной перекрёстной устойчивостью, близкими фармакологическими характеристиками. Различия касаются некоторых физико-химических свойств, степени антибактериального эффекта, особенностей всасывания, распределения, метаболизма в макроорганизме и переносимости.

Основой молекулы тетрациклиновых антибиотиков является полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым названием тетрациклин. В химическом отношении различие между хлортетрациклином и окситетрациклином состоит в том, хлортетрациклин в 7-м положении содержит хлор, а окситетрациклин в 5-м положении — гидроксильную группу. В отличие от хлортетрациклина и окситетрациклина тетрациклин не имеет атома хлора в 7-м положении и гидроксильной группы в 5-м положении.

Физико-химические свойства. Тетрациклины представляют собой жёлтые кристаллические вещества, устойчивые в твёрдом состоянии. Они обладают амфотерными свойствами, на чём основана способность этих антибиотиков образовывать соли с органическими и неорганическими кислотами, щелочными и щелочноземельными металлами. Образуют нерастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, солями α-оксикарбоновых кислот (глюконовая, яблочная, лимонная и др.). В определённых условиях растворы тетрациклинов флюоресцируют.

 Тетрациклины хорошо растворимы в этиленгликоле, пиридине, кислотах и щелочах, значительно хуже в органических растворителях, плохо растворимы в воде.

Основные:

- тетрациклин – полусинтетический антибиотик тетрациклин; выделен из культуральной жидкости Streptomyces aureofaciens   

- окситетрациклин       (террамицин) — выделен из культуральной жидкости другого актиномицета Streptomyces rimosus

- хлортетрациклин (торговые названия ауреомицин, биомицин) — выделен из культуральной жидкости лучистого гриба Streptomyces aureofaciens

Другие важные тетрациклины:

- полусинтетические производные окситетрациклина — доксициклин, метациклин.

- производные тетрациклина — гликоциклин, морфоциклин.

- комбинированные лекарственные формы с олеандомицином — олететрин, олеморфоциклин

- миноциклин.

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Высокоактивны in vitro в отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных бактерий. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении большинства вирусов и плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.

По активности в отношении грамположительных бактерий уступают пенициллину и примерно равны левомицетину.

Большинство грамположительных бактерий чувствительны к концентрации тетрациклинов 1 мкг/мл и менее, большинство грамотрицательных — к 1-25 мкг/мл.

Рост Proteus spp. и синегнойной палочки задерживается при концентрациях не меньше 125—250 мкг/мл.

Минимальная подавляющая концентрация тетрациклинов для патогенных лептоспир колеблется в пределах 1-5 мкг/мл, для возбудителя листериоза — в пределах 0,5-5 мкг/мл.

Гибель спирохет среднеазиатского возвратного тифа наблюдается при воздействии 10-100 мкг/мл.

Амёбостатическое действие проявляется при концентрации 32-250 мкг/мл.

В дозе 25-250 мкг/мл тетрациклины задерживают развитие в куриных эмбрионах вирусов группы пситтакоза — лимфогранулемы и удлиняют латентный период размножения вируса гриппа типа D.

Антибиотические спектры индивидуальных тетрациклинов очень близки между собой, несколько отличаясь in vitro в отношении ряда микроорганизмов. Активность их в отношении грамположительных бактерий в большинстве случаев уменьшается в ряду хлортетрациклин-тетрациклин-окситетрациклин. Многие штаммы грамотрицательных бактерий (Proteus spp., E. coli, Aerobacter и др.) несколько более чувствительны к тетрациклину, чем к хлортетрациклину. Из трёх тетрациклинов окситетрациклин является наиболее активным амёбоцидным агентом. Он превосходит хлортетрациклин по действию на некоторые риккетсии (Rickettsia akari, R. burneti) и подавляет рост Ps. aeruginosa и Mycobacteruim в концентрациях более низких, чем другие тетрациклины. Наибольшие различия в чувствительности к трём тетрациклинам обнаружены среди штаммов грамотрицательных бактерий.

В обычно применяемых концентрациях тетрациклины действуют бактериостатически. Их бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы проявляется лишь при концентрациях, в 30-60 раз превышающих бактериостатические.

Степень чувствительности бактерий к тетрациклинам зависит от их функционального состояния. Молодые, быстро размножающиеся культуры более чувствительны к действию антибиотиков, чем находящиеся в фазе покоя. При переходе из фазы покоя в фазу интенсивного деления чувствительность микробов к тетрациклинам резко повышается. Действие на размножающихся бактерий сопровождается заметными изменениями морфологии клеток. У бактерий, находящихся в стадии покоя, морфологических изменений при контакте с тетрациклинами не отмечено.

Механизм действия. В основе антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление белкового синтеза.

 Тетрациклины являются специфическими ингибиторами как EF-Tu-промотируемого, так и неэнзиматического связывания аминоацил-тРНК с A-участком бактериальной 70S рибосомы. Тетрациклины подавляют также кодон-зависимое связывание аминоацил-тРНК с изолированной 30S субчастицей бактериальной рибосомы. В соответствии с этим, место специфического связывания тетрациклинов с рибосомой обнаружено на 30S субчастице рибосомы, хотя при более высоких концентрациях они могут связываться также и с 50S субчастицей, обнаруживая побочные действия. Интересно, что когда тройственный комплекс Aa-tRNA•EF-Tu•GTP взаимодействует с 70S рибосомой в присутствии тетрациклиновых антибиотиков, то ГТФ гидролизуется и EF-G•GDP освобождается, но аминоацил-тРНК не остаётся связанной. По-видимому, антибиотик, будучи связан где-то в районе тРНК-связывающего A-участка на 30S субчастице рибосомы, ослабляет сродство участка к тРНК, приводя к её плохому удержанию после ухода EF-Tu. Хотя тетрациклины не действуют на эукариотические клетки из-за непроницаемости их мембран для антибиотика, в эукариотических бесклеточных системах они тоже оказываются сильными ингибиторами, подавляя связывание аминоацил-тРНК с 80S рибосомами.

§6. Аминогликозиды

Ами́ногликози́ды — группа антибиотиков, общим в химическом строении которых является наличие в молекуле аминосахара, соединённого гликозидной связью с аминоциклическим кольцом.

По химическому строению к аминогликозидам близок также спектиномицин, аминоциклитоловый антибиотик. Основное клиническое значение аминогликозидов заключается в их активности в отношении аэробных грамотрицательных бактерий.

Исторически первым аминогликозидом был стрептомицин, выделенный в 1944 году из актиномицета Streptomyces griseus. Он также был одним из первых известных антибиотиков вообще, вторым после пенициллина. В 1957 году был выделен канамицин.

Механизм действия. Аминогликозиды образуют необратимые ковалентные связи с белками 30S-субъединицы бактериальных рибосом и нарушают биосинтез белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке. Гентамицин так же может воздействовать на синтез белка, нарушая функции 50S-субъединицы рибосомы

Общие свойства. Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками, то есть непосредственно убивают чувствительные к ним микроорганизмы (в отличие от бактериостатических антибиотиков, которые лишь тормозят размножение микроорганизмов, а справиться с их уничтожением должен иммунитет организма хозяина). Поэтому аминогликозиды проявляют быстрый эффект при большинстве тяжёлых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами, и их клиническая эффективность гораздо меньше зависит от состояния иммунитета больного, чем эффективность бактериостатиков. Это делает аминогликозиды одними из препаратов выбора при тяжёлых инфекциях, сопряжённых с глубоким угнетением иммунитета, в частности, при фебрильной нейтропении.

Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие независимо от фазы размножения микроорганизмов, в том числе и на микроорганизмы, находящиеся в фазе покоя, в отличие от бета-лактамных антибиотиков, действующих бактерицидно прежде всего на размножающиеся микроорганизмы. Поэтому терапевтическая эффективность аминогликозидов, в отличие от бета-лактамов, не снижается при одновременном назначении бактериостатически действующих антибиотиков.

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия (наличие кислорода) как внутри бактериальной клетки-мишени, так и в тканях инфекционного очага. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в плохо кровоснабжаемых, гипоксемичных или некротизированных (омертвевших) тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

Бактерицидная активность аминогликозидов также сильно зависит от pH среды: они значительно менее эффективны в кислой или нейтральной среде, чем в слабощелочной (при pH около 7.5 или чуть выше). По этой причине эффективность аминогликозидов при инфекциях почек и мочевых путей увеличивается при подщелачивании мочи и снижается при её кислой реакции. Эффективность аминогликозидов при сепсисе (бактериемии), фебрильной нейтропении также увеличивается при одновременной коррекции метаболического ацидоза. При абсцессах, пневмонии эффективность аминогликозидов бывает недостаточной, поскольку в полости абсцесса и в инфицированной лёгочной ткани pH обычно кислый (6.4-6.5). Активность аминогликозидов также снижается в присутствии двухвалентных катионов, в частности, ионов кальция и магния. Поэтому аминогликозиды недостаточно эффективны при остеомиелите (так как костная ткань богата кальцием) и в очагах, подвергшихся кальцификации (обызвествлению).

Белки и фрагменты ДНК тканевого детрита, образующегося при нагноении и разрушении тканей, также снижают эффективность аминогликозидов, поскольку аминогликозиды относятся к препаратам, сильно связывающимся с белками.

Аминогликозиды не проникают внутрь клеток животных организмов, поэтому не действуют на возбудителей, находящихся внутриклеточно, даже в тех случаях, когда в культуре, in vitro, возбудитель инфекции чувствителен к аминогликозидам. В частности, аминогликозиды неэффективны против шигелл, сальмонелл.

Классификация аминогликозидов

Выделяют три поколения аминогликозидов:

Аминогликозид III поколения амикацин рассматривается в настоящее время как препарат резерва, который нежелательно назначать широко и часто, чтобы предотвратить распространение устойчивости возбудителей к нему. Устойчивость возбудителей к амикацину пока распространена мало. Перекрёстная устойчивость с другими аминогликозидами неполная, и часто возбудители, устойчивые к аминогликозидам II поколения, остаются чувствительными к амикацину. Характерно также, что устойчивость возбудителей к амикацину нарастает медленнее, чем к препаратам II поколения. Устойчивость возбудителей к препаратам II поколения, в частности гентамицину, также развивается медленнее, чем к препаратам I поколения канамицину и стрептомицину.

Фармакокинетика. Все аминогликозиды в норме плохо всасываются в просвете кишечника и действуют только местно. Это позволяет применять их внутрь без нежелательных проявлений системной токсичности для деконтаминации кишечника перед плановыми хирургическими операциями на кишечнике и органах брюшной полости, для лечения острых кишечных инфекций, вызванных чувствительными к аминогликозидам неинвазивными (то есть не проникающими за пределы кишечника) возбудителями, а также для снижения продукции аммиака кишечными бактериями при острой и хронической печёночной недостаточности, печёночной коме (гепатаргии). Основным аминогликозидом для перорального применения является неомицин.

Аминогликозиды могут всасываться при местном применении для орошения их растворами или смазывании содержащими их мазями ожоговых поверхностей, язв или ран. При этом может проявиться системная токсичность (ото- или нефротоксичность).

Аминогликозиды хорошо всасываются после внутримышечного введения. Пик концентрации аминогликозидного антибиотика в плазме крови достигается через 30-90 мин после в/м введения. Аминогликозиды не метаболизируются в организме. Выводятся все аминогликозиды в неизменённом виде почками. При нормальной функции почек период полувыведения большинства аминогликозидов составляет около 2 ч. При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается и может произойти кумуляция (накопление) антибиотика и проявиться нефро- или ототоксическое действие.

В процессе выведения почками создаются очень высокие концентрации аминогликозидов в моче, в 5-10 раз превышающие концентрации в плазме крови и, как правило, многократно превышающие минимальные бактерицидные концентрации для большинства грамотрицательных возбудителей мочевых инфекций. Благодаря этому аминогликозиды высокоактивны при инфекциях мочевых путей (пиелонефритах, циститах, уретритах).

Очень высокие концентрации аминогликозидов создаются в корковом слое почек и в эндолимфе внутреннего уха. Этим объясняется избирательное токсическое действие аминогликозидов на почки и на орган слуха. Вместе с тем именно это свойство делает аминогликозиды препаратами выбора при тяжёлых острых бактериальных нефритах и остром лабиринтите (воспалении внутреннего уха).

Аминогликозиды легко проникают во внеклеточные пространства, а также в плевральную, перитонеальную и синовиальную жидкости. Однако они плохо проникают в спинномозговую жидкость (ликвор) и в жидкие среды глаза, а также в ткани простаты. Поэтому аминогликозиды неэффективны при системном введении при менингитах и энцефалитах, офтальмитах, простатитах, даже вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. При менингите и энцефалите, вызванном чувствительными микроорганизмами, может практиковаться эндолюмбальное введение аминогликозидов.

Клиническая эффективность аминогликозидов в большинстве случаев зависит от их пиковой концентрации в плазме крови, а не от поддержания постоянной концентрации, поэтому в большинстве клинических ситуаций их можно вводить 1 раз в сутки, всю суточную дозу сразу. При этом снижается нефротоксичность, а терапевтический эффект не изменяется. Однако при тяжёлых инфекциях, таких, как бактериальный эндокардит, сепсис, тяжёлые пневмонии, такой режим введения недопустим и следует отдавать предпочтение классическому режиму, при котором стрептомицин, канамицин и амикацин вводятся 2 раза в сутки, а гентамицин, тобрамицин и нетилмицин — 2-3 раза в сутки. В некоторых случаях, например, при тяжёлом сепсисе, целесообразна круглосуточная внутривенная инфузия аминогликозида, поддерживающая его постоянный бактерицидный уровень в плазме.

§7. Линкозамиды

Ли́нкозами́ды (син.: линкосамиды) — группа антибиотиков, в которую входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин.

Обладают бактериостатическими или бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации в организме и чувствительности микроорганизмов. Действие обусловлено подавлением в бактериальных клетках синтеза белка путем связывания 30S-субъединицы рибосомальной мембраны.

Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются. Побочные эффекты — аллергические реакции, в редких случаях — псевдомембранозный колит.

Используется при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. Их обычно сочетают с антибиотиками, влияющими на грамотрицательную флору (например, аминогликозидами).

Оба линкозамида могут вызвать нежелательные эффекты. При приеме через рот нередко возникают рвота, понос, изредка развивается некротический энтероколит — тяжелое осложнение, у некоторых детей заканчивающееся летальностью. Его возникновение связано с угнетением нормальной микрофлоры кишечника и размножением в его просвете резистентных к указанным антибиотикам токсинпродуцирующих микроорганизмов типа клостридий, в частности Clostridium difficile. Их токсин повреждает стенку кишечника, вызывая колит. Подавляет эти микроорганизмы ванкомицин или метронидазол. Кроме названных осложнений, оба антибиотика могут вызвать желтуху, нарушение функции печени, транзиторные лейко-, нейтропению и тромбоцитопению, изредка кожные сыпи.

§8. Хлорамфеникол

Хлорамфеникол (левомицетин) — антибиотик широкого спектра действия. Бесцветные кристаллы очень горького вкуса. Хлорамфеникол — первый антибиотик, полученный синтетическим путём. Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии и других заболеваний. Токсичен.

Хлорамфеникол в форме таблеток и капсул, а также мазь с хлорамфениколом (в комбинации с метилурацилом, тримекаином и cульфадиметоксином) входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Рацемическая форма — синтомицин.

 Фармакологическое действие. Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp., Rickettsia spp.; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов. Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Фармакокинетика. После приёма внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80 %. Быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы составляет 50-60 %. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 1.5-3.5 ч. Выводится с мочой, небольшие количества с калом и жёлчью.

Показания. Для приема внутрь: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к хлорамфениколу микроорганизмами, в том числе: брюшной тиф, паратиф, дизентерия, бруцеллез, туляремия, коклюш, сыпной тиф и другие риккетсиозы; трахома, пневмония, менингит, сепсис, остеомиелит. Для наружного применения: гнойные поражения кожи, фурункулы, длительно не заживающие трофические язвы, ожоги II и III степени, трещины сосков у кормящих женщин. Для местного применения в офтальмологии: воспалительные заболевания глаз.

Режим дозирования. Индивидуальный. При приеме внутрь доза для взрослых — по 500 мг 3-4 раза/сут. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет — 15 мг/кг, 3-8 лет — 150—200 мг; старше 8 лет — 200—400 мг; кратность применения — 3-4 раза/сут. Курс лечения составляет 7-10 дней. При наружном применении наносят на марлевые тампоны или непосредственно на пораженную область. Сверху накладывают обычную повязку, можно с пергаментной или компрессной бумагой. Перевязки производят в зависимости от показаний через 1-3 дня, иногда через 4-5 дней. Местно применяют в офтальмологии в составе комбинированных препаратов в соответствии с показаниями.

Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, метеоризм. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферический неврит, неврит зрительного нерва, головная боль, депрессия, спутанность сознания, делирий, зрительные и слуховые галлюцинации. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Местные реакции: раздражающее действие (при наружном или местном применении). Прочие: вторичная грибковая инфекция, коллапс (у детей до 1 года). Доказана канцерогенность — в больших дозах статистически достоверно вызывает лейкемию.

Симптомы передозировки: «серый синдром» (кардиоваскулярный синдром) у недоношенных и новорожденных при лечении высокими дозами (причиной развития являются накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард) — голубовато-серый цвет кожи, пониженная температура тела, неритмичное дыхание, отсутствие реакций, сердечно-сосудистая недостаточность. Летальность — до 40 %. Лечение: гемосорбция, симптоматическая терапия.

Противопоказания. Заболевания крови, выраженные нарушения функции печени, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания); беременность, лактация, детский возраст до 4 недель (новорожденные), повышенная чувствительность к хлорамфениколу, тиамфениколу, азидамфениколу.

Особые указания. Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, так как возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность). С осторожностью применяют у пациентов, получавших ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию. При одновременном приеме алкоголя возможно развитие дисульфирамовой реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги). В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.  

Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении хлорамфеникола с пероральными гипогликемическими препаратами отмечается усиление гипогликемического действия за счет подавления метаболизма этих препаратов в печени и повышения их концентрации в плазме крови. При одновременном применении с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение, отмечается усиление угнетающего действия на костный мозг. При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом. При одновременном применении с пенициллинами хлорамфеникол противодействует проявлению бактерицидного действия пенициллина. Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, варфарином отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме крови.

§9. Гликопептидные антибиотики

Гликопептидные антибиотики — класс антибиотиков, состоит из гликозилированных циклических или полициклических нерибосомных пептидов. Этот класс антибиотиков ингибирует синтез клеточных стенок у чувствительных микроорганизмов, ингибируя синтез пептидогликанов.

К гликопептидам относятся природные антибиотики - ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин - с середины 80-х годов. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам.

Механизм действия. Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и КНС действуют бактериостатически.

Спектр активности. Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков (включая АРП), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile). Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.

По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин сходны, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении КНС.

В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину.

Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в ОРИТ в США уровень резистентности E.faecium к ванкомицину составляет около 10% и более. При этом клинически важно, что некоторые VRE сохраняют чувствительность к тейкопланину.

Фармакокинетика. Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь. Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%. Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе.

Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч, тейкопланина - от 40 ч до 70 ч. Длительный период полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки.

Нежелательные реакции. Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в крови, анурия) при использовании ванкомицина отмечается в 5-40%, однако в последние годы наблюдается значительно реже в связи с применением его высокоочищенных лекарственных форм. Частота нефротоксических реакций зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При использовании тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже (менее 1%).

- ЦНС: головокружение, головная боль.

- Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек).

- Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.

- Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко).

- Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).

- ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

- Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.

Показания:

- Инфекции, вызванные MRSA, MRSE.

- Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.

- Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus, F.meningosepticum.

- Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis, при аллергии к β-лактамам.

- Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации с гентамицином).

- Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам.

- Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:

- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином);

- катетер-ассоциированный сепсис;

- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами);

- перитонит при перитонеальном диализе;

- нейтропеническая лихорадка (при неэффективности стартовой терапии).

- Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile (внутрь).

- Профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения MRSA или при аллергии на β-лактамы;

- Профилактика эндокардита у пациентов высокого риска.

Противопоказания:

- Аллергическая реакция на гликопептиды.

- Беременность (ванкомицин - I триместр).

- Кормление грудью.

Предупреждения:

Беременность. Достоверных клинических данных токсического действия ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать эти препараты беременным следует с осторожностью и только по жизненным показаниям ввиду возможного риска нейро- и ототоксического действия.

Кормление грудью. Гликопептиды в небольших количествах проникают в грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Педиатрия. У детей и новорожденных гликопептиды следует применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях.

Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования. Кроме того, отмечается повышенный риск ототоксичности.

Нарушение функции почек. Более выражено при использовании ванкомицина. Риск развития повышен у пожилых людей, при заболеваниях почек в анамнезе, гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в сочетании с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид, этакриновая кислота). При использовании гликопептидов рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в крови не должны превышать 10 мг/л.

Нарушение слуха и вестибулярные расстройства. Могут быть обратимыми, реже возможно развитие необратимой глухоты. Предрасполагающие факторы: заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой кислотой.

Внутривенное введение. При быстром в/в введении ванкомицина возможно развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии, гиперемии лица и верхней половины туловища (синдром «красного человека»). Данные реакции возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще - при применении недостаточно очищенных лекарственных форм препарата (выпускались раньше). При использовании современных препаратов риск этого осложнения уменьшился. Для предупреждения подобных реакций рекомендуется медленная инфузия ванкомицина - не менее 60 мин. Возможно также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). Выраженность гистаминовой реакции может быть уменьшена введением антигистаминных ЛС или глюкокортикоидов непосредственно перед инфузией ванкомицина. При использовании тейкопланина риск развития подобных реакций при в/в введении значительно меньше, поэтому препарат можно вводить струйно.

Лекарственные взаимодействия.

При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции.

Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов.

Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.

§10. Полимиксины

Полимикси́ны — группа бактерицидных антибиотиков, обладающих узким спектром активности против грамотрицательной флоры. Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении P. aeruginosa. По химической природе это полиеновые соединения, включающие остатки полипептидов. В обычных дозах препараты этой группы действуют бактериостатически, в высоких концентрациях — оказывают бактерицидное действие. Из препаратов в основном применяются полимиксин В и полимиксин М. Обладают выраженной нефро- и нейротоксичностью.

Полимиксины, являясь одним из первых классов природных АМП, были получены в начале 40-х годов. Характеризуются узким спектром активности и высокой токсичностью. Полимиксин В, предназначенный для парентерального введения, в течение многих лет рассматривался как резервный препарат, применяемый при лечении синегнойной инфекции. Полимиксин М использовался внутрь при кишечных инфекциях. В настоящее время применяются ограниченно, чаще в виде «местных» лекарственных форм.

Механизм действия

Полимиксины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением целостности цитоплазматической мембраны микробной клетки.

Спектр активности. Полимиксины активны в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактеры, синегнойная палочка. Умеренно чувствительны фузобактерии и бактероиды (кроме B.fragilis).

Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

Фармакокинетика. Полимиксины не всасываются в ЖКТ, а также при местном применении. Однако при длительном использовании в виде ушных или глазных капель частичная абсорбция возможна. При парентеральном введении полимиксин В не создает высоких концентраций в крови. Плохо проникает в желчь, плевральную и синовиальную жидкости, воспалительные экссудаты. Не проходит через ГЭБ, но способен в небольших количествах проникать через плаценту и в грудное молоко. Не метаболизируется, экскретируется почками в неизмененном виде. Период полувыведения - 3-4 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 2-3 сут. Полимиксин М при приеме внутрь не всасывается и полностью выводится ЖКТ.

Нежелательные реакции. Почки: нефротоксическое действие, которое первоначально может проявляться повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной протеинурией и гематурией. Факторами риска являются предшествующая почечная патология, назначение высоких доз, сопутствующее применение других нефротоксичных препаратов. Необходимо контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить клинический анализ мочи.

Нервная система: парестезии, головокружение, слабость, периферические полинейропатии, нарушения сознания, нарушения слуха, психические расстройства.

Возможна нервно-мышечная блокада с угрозой развития паралича дыхательных мышц. Факторами риска являются почечная недостаточность, миастения, одновременное или предшествующее применение миорелаксантов и анестетиков. Меры помощи: кальция хлорид в/в, антихолинэстеразные препараты.

Гематологические реакции: чаще тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: гипокалиемия, гипокальциемия.

Местные реакции: болезненность и повреждение тканей при в/м введении, флебит и тромбофлебит - при в/в.

Аллергические реакции (обусловленные высвобождением гистамина и серотонина): крапивница, сыпь, бронхоспазм, гипотония, коллапс.

Показания:

Полимиксин В

- Синегнойная инфекция при ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам.

- Тяжелые грамотрицательные инфекции (кроме протейной), вызванные множественноустойчивыми госпитальными штаммами.

- Бактериальные инфекции глаз (местно).

- Наружный отит без повреждения барабанной перепонки (местно).

Полимиксин М

- Местное лечение синегнойной инфекции при инфицированных ранах, ожогах.

Противопоказания:

- Почечная недостаточность.

- Миастения.

- Ботулизм.

Предупреждения.

Беременность. Полимиксин В проходит через плаценту и может оказать токсическое действие на плод. Следует избегать применения, за исключением тех случаев, когда нет более безопасной альтернативы. При длительном использовании ушных или глазных капель возможен риск ототоксичности для плода.

Кормление грудью. Данные о проникновении полимиксина В в грудное молоко отсутствуют. Следует применять с острожностью.

Педиатрия. У детей полимиксин В следует применять с осторожностью, учитывая его высокую токсичность.

Гериатрия. Необходимо использовать с осторожностью ввиду повышенного риска нефро- и нейротоксичности (особенно нарушений слуха). В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции полимиксина В, что может потребовать коррекции режима дозирования.

Нарушение функции почек. В связи с тем, что полимиксин В экскретируется почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности необходимо корректировать режим дозирования. При исходной почечной патологии отмечается повышенный риск нефро- и нейротоксичности.

Лекарственные взаимодействия

Не следует сочетать полимиксин В с аминогликозидами и амфотерицином В (повышение риска нефротоксичности), а также с миорелаксантами и анестетиками (угроза развития паралича дыхательных мышц). Это относится и к использованию полимиксина В в виде глазных/ушных капель.

Информация для пациентов

Внутрь полимиксин М следует принимать, запивая достаточным количеством воды.

Строго соблюдать режим назначения в течение всего курса лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу.

Перед использованием ушных капель необходимо согреть флакон, подержав его в руке, чтобы избежать неприятных ощущений, связанных с попаданием холодной жидкости в ухо. После закапывания в одно ухо следует наклонить голову в противоположную сторону на несколько минут, а затем закапать в другое ухо.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней и появляются новые симптомы.

§11. Сульфаниламидные антибактериальные препараты

Сульфани́лами́ды (лат. sulfanilamide) — это группа химических веществ, производных пара-аминобензолсульфамида — амида сульфаниловой кислоты (пара-аминобензосульфокислоты). Многие из этих веществ с середины двадцатого века употребляются в качестве антибактериальных препаратов. пара-аминобензолсульфамид — простейшее соединение класса — также называется белым стрептоцидом и применяется в медицине до сих пор. Несколько более сложный по структуре сульфаниламид пронтозил (красный стрептоцид) был первым препаратом этой группы и вообще первым в мире синтетическим антибактериальным препаратом.

Фармакологическое действие. Сульфаниламид (стрептоцид) — один из первых представителей химиотерапевтических средств группы сульфаниламидов. Обладает широким спектром противомикробного действия. Активен в отношении патогенных кокков, кишечной палочки, шигелл, холерного вибриона, клостридий, возбудителей сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнцы, чумы, а также хламидий, актиномицетов, возбудителей токсоплазмоза. Действует бактериостатически. Механизм действия связан с конкурентным антагонизмом с ПАБК и конкурентным угнетением фермента дигидроптероатсинтетазы. Это приводит к нарушению синтеза дигидрофолиевой, а затем тетрагидрофолиевой кислоты и в результате — к нарушению синтеза нуклеиновых кислот.

Показания. Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе: ангины, рожистые воспаления, циститы, пиелиты, энтероколиты, инфекционные заболевания кожи и слизистых оболочек.

Противопоказания. Тяжелая почечная недостаточность, заболевания крови, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нефрозы, нефриты, острая порфирия, базедова болезнь, I и II триместры беременности, лактация, повышенная чувствительность к сульфаниламидам.

Побочное действие. Тошнота, рвота, диарея, кожные аллергические реакции. Редко — нефротоксические реакции (наиболее вероятны у пациентов с нарушениями функции почек); эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, гипопротромбинемия, агранулоцитоз. В единичных случаях — нарушение зрения, головная боль, головокружение, периферические невриты, гипотиреоидизм, атаксия.

Режим дозирования. Местно, наружно, наносят непосредственно на пораженную поверхность (в виде порошка для наружного применения) или намазывают (в виде 10 % мази или 5 % линимента) на марлевую салфетку; перевязки производят через 1-2 дня.

При глубоких ранениях вносят в полость раны 5-10-15 г порошка для наружного применения.

Особые указания.

При длительном лечении рекомендуется систематический контроль картины крови, функции почек и печени. Препарат следует назначать с осторожностью при нарушении функции почек. В период лечения необходимо увеличить объём потребляемой жидкости. При появлении реакций повышенной чувствительности препарат следует отменить.

§12. Хинолоны

Хиноло́ны — группа антибактериальных препаратов, также включающая фторхинолоны. Первые препараты этой группы, прежде всего налидиксовая кислота, в течение многих лет применялись только при инфекциях мочевыводящих путей. Но после получения фторхинолонов стало очевидно, что они могут иметь большое значение и при лечении системных бактериальных инфекций. В последние годы это наиболее динамично развивающаяся группа антибиотиков.

Классификация хинолонов

I поколение:

Налидиксовая кислота

Оксолиновая кислота

Пипемидовая (пипемидиевая) кислота

II поколение:

Ломефлоксацин

Норфлоксацин

Офлоксацин

Пефлоксацин

Ципрофлоксацин

III поколение:

Левофлоксацин

Спарфлоксацин

IV поколение:

Моксифлоксацин

Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.

Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.

Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.

Механизм действия. Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.

Спектр активности. Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.

Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.

В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.

Фармакокинетика. Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.

При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.

Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.

Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).

При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.

При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).

Нежелательные реакции

Общие для всех хинолонов

ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).

Характерные для хинолонов I поколения

Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.

Печень: холестатическая желтуха, гепатит.

Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)

Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.

Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.

Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Показания

Хинолоны I поколения

Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.

Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).

Фторхинолоны

Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.

Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.

Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.

Сибирская язва.

Интраабдоминальные инфекции.

Инфекции органов малого таза.

Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).

Простатит.

Гонорея.

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Инфекции глаз.

Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).

Сепсис.

Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.

Нейтропеническая лихорадка.

Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).

Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.

Противопоказания

Для всех хинолонов

Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Беременность.

Дополнительно для хинолонов I поколения

Тяжелые нарушения функции печени и почек.

Тяжелый церебральный атеросклероз.

Дополнительно для всех фторхинолонов

Детский возраст.

Кормление грудью.

Предупреждения.

Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.

Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.

Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.

Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.

Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).

Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.

Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.

Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.

Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.

Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.

Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.

Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.

Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.

Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.

При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.

При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.

Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.

Не использовать препараты с истекшим сроком годности.

В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).

Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.

§13. Производные нитрофурана

Ни́трофура́ны — группа антибактериальных средств. К нитрофуранам чувствительны грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады, лямблии). Обычно Нитрофураны действуют на микроорганизмы бактериостатически, однако в высоких дозах они могут оказывать бактерицидное действие. К нитрофуранам редко развивается устойчивость микрофлоры.

Нитрофураны являются вторым после сульфаниламидов классом синтетических антибактериальных препаратов, предложенным для широкого медицинского применения. Они уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков и имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП (нитрофурантоин, фуразидин), кишечных инфекций (нифуроксазид) и некоторых протозойных инфекций - трихомониаза и лямблиоза (фуразолидон, нифурател).

Механизм действия. Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

Спектр активности. Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных (E.coli, K.pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida. Малочувствительны энтерококки. Устойчивы P.aeruginosa, большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера. Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады).

Фармакокинетика. Среди нитрофуранов лучше изучена фармакокинетика нитрофурантоина. При приеме внутрь нитрофураны хорошо и быстро всасываются. Не создают высоких концентраций в крови и тканях (включая почки), так как быстро выводятся из организма (период полувыведения в пределах 1 ч). Нитрофурантоин и фуразидин накапливаются в моче в высоких концентрациях, фуразолидон - только в количестве 5% принятой дозы (поскольку в значительной степени метаболизируется). Частично экскретируются с желчью и создают высокие концентрации в просвете кишечника. При почечной недостаточности выведение нитрофуранов значительно замедляется.

Нежелательные реакции

ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестаз, гепатит.

Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, лихорадка, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, редко - анафилактический шок.

Легкие: пневмонит (при приеме нитрофурантоина), бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке.

Нервная система: головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, периферические полинейропатии.

Гематологические реакции: лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия.

Показания:

Инфекции нижних отделов МВП: острый цистит, супрессивная терапия хронических инфекций (нитрофурантоин, фуразидин).

Профилактика инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого пузыря (нитрофурантоин, фуразидин).

Кишечные инфекции: острая инфекционная диарея, энтероколит (нифуроксазид, нифурател).

Лямблиоз (фуразолидон, нифурател).

Трихомониаз (нифурател, фуразолидон).

Местно - промывание ран и полостей (фуразидин).

Противопоказания

Аллергические реакции на нитрофураны.

Почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин).

Тяжелая патология печени (фуразолидон).

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Беременность - III триместр (нитрофурантоин).

Новорожденным.

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная ко всем производным нитрофурана.

Беременность. Применение нитрофурантоина при беременности возможно только во II триместре. Данных об использовании других нитрофуранов при беременности недостаточно, чтобы рекомендовать их применение.

Кормление грудью. Нитрофураны способны проникать в грудное молоко. В связи с незрелостью ферментных систем у новорожденных и связанным с этим риском гемолитической анемии не рекомендуется применять нитрофураны кормящим женщинам.

Педиатрия. Не следует использовать нитрофураны новорожденным в связи с незрелостью ферментных систем и связанным с этим риском гемолитической анемии.

Гериатрия. У людей пожилого возраста необходимо применять с осторожностью в связи с возможными изменениями функции почек. Может потребоваться уменьшение дозы. Возрастает риск развития пневмонита и периферических полинейропатий.

Нарушение функции почек. Нитрофурантоин и фуразидин противопоказаны при почечной недостаточности, так как в этом случае они не создают терапевтических концентраций в моче, кумулируются и могут оказать токсическое действие.

Нарушение функции печени. При исходной патологии печени возрастает риск гепатотоксического действия.

Другие сопутствующие заболевания. Риск периферических полинейропатий повышается при анемии, сахарном диабете, нарушениях электролитного баланса, гиповитаминозах В. С целью профилактики следует назначать витамины группы В.

Лекарственные взаимодействия

Активность нитрофурантоина и фуразидина уменьшается под влиянием хинолонов.

При сочетании с хлорамфениколом увеличивается риск угнетения кроветворения.

При совместном применении с алкоголем фуразолидон может вызывать дисульфирамоподобную реакцию.

При одновременном применении фуразолидона, являющегося ингибитором МАО, с другими ингибиторами МАО, симпатомиметиками, трициклическими антидепрессантами или пищевыми продуктами, содержащими тирамин, возникает риск развития гипертонического криза.

Принимать внутрь после еды, запивать достаточным количеством воды (100-200 мл).

Строго соблюдать режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии, особенно при стрептококковых инфекциях.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не употреблять алкогольные напитки во время терапии фуразолидоном и в течение 4 дней после ее отмены.

Во время терапии фуразолидоном не следует употреблять в большом количестве продукты и напитки, содержащие тирамин (сыр, пиво, вино, фасоль, копчености).

Во время лечения фуразолидоном не следует без назначения врача принимать препараты для лечения кашля и простуды.

Соблюдать осторожность при головокружении.

Нитрофурантоин и фуразидин могут окрашивать мочу в ржаво-желтый или коричневатый цвет.

§14. Противотуберкулёзные препараты

Противотуберкулёзные препараты — препараты активные по отношению к палочке Ко́ха (лат. Mycobactérium tuberculósis). Согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации (рус. АТХ, англ. ATC), имеют код J04A.

По активности противотуберкулезные препараты подразделяют на три группы:

- наиболее эффективные (изониазид, рифампицин),

- умеренно эффективные (стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид, офлоксацин, ципрофлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, циклосерин),

- низко эффективные (ПАСК, тиоацетазон).

§15. Противогрибковые антибиотики

Нистатин — противогрибковый препарат полиенового ряда, используется в терапии кандидозов. Впервые выделен из Streptomyces noursei в 1950 году.

Амфотерицин B — лекарственное средство, противогрибковый препарат. Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью. Продуцируется Streptomyces nodosus. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране гриба и встраиваетсмя в мембрану, формируя низкоселективный ионный канал с очень высокой проводимостью. В результате происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp. и других грибов. Не действует на бактерии, риккетсии, вирусы.

Кетоконазол, торговое наименование Низорал (действующее вещество, по ИЮПАК: цис-1-ацетил-4-[4[[2-(2,4)-дихлофенил)-2-(1H-имидазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил]-метокси]фенил]пиперазин) — противогрибковый лекарственный препарат, производное имидазола. Важными особенностями кетоконазола являются его эффективность при приеме внутрь, а также его влияние как на поверхностные, так и на системные микозы. Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мембраны грибов.

Миконазол — препарат для местного лечения большинства грибковых заболеваний, в том числе дерматофитов, дрожжевых и дрожжеподобных, наружных форм кандидоза. Фунгицидный эффект миконазола связан с нарушением синтеза эргостерина — компонента клеточной мембраны гриба.

Флуконазол (Fluconazole, 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол) — распространённый синтетический лекарственный препарат группы триазолов для лечения и профилактики кандидоза и некоторых других микозов. Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека).

§16. Противоопухолевые антибиотики

Противоопухолевая активность

Антрациклиновые противоопухолевые антибиотики применяют при многих злокачественных новообразованиях - различных гематологических видах рака, саркомах мягких тканей, карциномах и других солидных опухолях. Спектр показаний к применению конкретного антибиотика определяется его химическим строением, индивидуальными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами и степенью его изученности.

Механизм действия

Механизм цитотоксического действия антрациклиновых антибиотиков связан, главным образом, с ингибированием синтеза нуклеиновых кислот путем интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением вторичной спирализации ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II, а также связыванием с липидами клеточных мембран, сопровождающимся изменением транспорта ионов и клеточных функций. Такой механизм обусловливает высокую антимитотическую активность при низкой избирательности действия. Антрациклиновые антибиотики оказывают также иммунодепрессивное (миелосупрессивное) и антибактериальное действие, однако в качестве антимикробных средств не применяются.

Вместе с этой лекцией читают "13 Классическое определение вероятности".

Помимо терапевтического действия все противоопухолевые антрациклиновые антибиотики вызывают ряд побочных эффектов, обусловленных низкой избирательностью действия. Главным из этих эффектов является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно обусловлена свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Антрациклиновые антибиотики обладают также эмбриотоксическими, мутагенными и тератогенными свойствами. Применение их в комбинации с другими противоопухолевыми средствами позволяет уменьшить дозы и снизить частоту и выраженность токсических эффектов.

Доксорубицин помимо интеркалирующего действия также нарушает метаболизм железа, которое является кофактором рибунулкеотидредуктазы, тем самым нарушая нормальное деление клетки. В настоящее время широко применяется во всех видах антиопухолевой терапии.

Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия. Применяют блеомицин главным образом при комбинированном лечении тестикулярных видов рака, карцином и лимфом. Так же как и другие противоопухолевые антибиотики, блеомицин вызывает ряд побочных эффектов, наиболее тяжелыми из которых являются анафилактический шок, респираторная токсичность и лихорадка.

Дактиномицин, как и антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильямса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина - угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.

Митомицин, в отличие от других противоопухолевых антибиотиков, проявляет свойства алкилирующего агента, вызывая избирательное ингибирование синтеза ДНК, а в высоких концентрациях и супрессию клеточной РНК и синтеза белка. Применяют его в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами (в т.ч. и противоопухолевыми антибиотиками) при лечении диссеминированных аденокарцином различной локализации, хронического лимфо- и миелолейкоза. Основным побочным эффектом митомицина является тяжелая миелосупрессия с относительно поздним токсическим действием на все три ростковых элемента костного мозга.

Кроме названных антибиотиков противоопухолевой активностью обладает ряд средств, продуцентами которых являются различные актиномицеты (оливомицин, руфокромомицин, реумицин).