Противогрибковые, противоспирохитозные, антигельминтные препараты

Лекция №7.

Противогрибковые, противоспирохитозные, антигельминтные и

антипротозойные препараты.

Мотивация: Систематизированные знания данных групп препаратов позволяют квалифицированно подойти к лечению заболеваний, вызванных простейшими, гельминтами, грибками и спирохетами.

Противогрибковые лекарственные средства.

Микозы – заболевания, вызываемые патогенными и условно-патогенными грибами. Патогенность большинства видов грибов невелика, а микозы обычно развиваются на фоне нарушений обмена веществ, эндокрииных расстройств или иммунодефицитных состояний. Глубокие или системные микозы встречаются относительно редко и характеризуются поражением внутренних органов и центральной нервной системы. При поверхностных микозах поражаются слизистые оболочки, кожные покровы и подкожная клетчатка.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения микозов, делятся на следующие группы.

Антибиотики.

1) Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, микогептин, нистатин, натамицин)

Рекомендуемые материалы

2) Гризеофульвин (антибиотик группы пенициллинов)

Синтетические средства.

1) Производные имидазола (кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол)

2) Производные триазола (итраконазол, флуконазол)

3) Производные N-метилнафталина (тербинафин)

4) Производные ундециленовой кислоты

5) Бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид)

Основной механизм действия противогрибковых средств обусловлен резкими изменениями проницаемости цитоплазматической мембраны грибковых клеток, что приводит к их гибели (фунгицидный эффеккт) или нарушает рост и размножение клеток гриба (фунгистатический эффект).

Наиболее известным представителем группы полиеновых антибиотиков является нистатин. Связываясь со стеролами в клеточной мембране грибов, нистатин нарушает ее проницаемость, что приводит к выходу основных компонентов клетки. Спектр действия нистатина включает преимущественно грибы рода Candida, поэтому основное показание к применению препарата – лечение кандидомикозов различной локализации. Не всасывается из кишечника и энтерально применяется для лечения и профилактики кандидомикозов желудочно-кишечного тракта. Резорбтивно не применяется из-за высокой токсичности.

Современным представителем полиеновых антибиотиков является натамицин. Оказывает фунгицидное действие. Натамицин связывает стеролы клеточной мембраны клетки гриба, нарушая ее целостности и функции, что приводит к гибели клетки. Его спектр противогрибкового действия широк и включает дрожжеподобные грибы и дерматофиты. Применяется при кандидомикозах кожи и слизистых оболочек. Резистентность к препарату в клинической практике не встречается, токсичность пимафуцина низкая.

Амфотерицин В обладает широким спектром противогрибковой активности и является одним из основных препаратов для лечения системных микозов. Полиеновый макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и от чувствительности возбудителя. Связывается со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к препарату гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны и происходит выход внутриклеточных компонентов во внеклеточное пространство и лизис гриба. Применяется внутривенно. Препарат обладает высокой токсичностью, которая усугубляется склонностью препарата к кумуляции. Поэтому амфотерицин В назначают только в условиях стационара.

Гризеофульвин применяется при дерматомикозах. Препарат накапливается в стволовых клетках кожи, волос и ногтей, делая молодые клетки устойчивыми к грибковой инвазии. Нарушает структуру митотического веретена деления грибковых клеток и оказывает фунгистатическое действие. Из-за невысокой избирательности действия препарат может приводить к развитию тяжелых побочных эффектов (гепатит, периферическая невропатия, гранулоцитопения, лейкопения и др.).  Вследствие высокой токсичности препарат в настоящее время применяется редко.

Наряду с антибиотиками в настоящее время для лечения микозов успешно применяются синтетические производные имидазола. Эти соединения нарушают синтез цитоплазматической мембраны грибных клеток, в результате чего нарушаются структура и функции мембраны и происходит гибель клеток. Обладают широким спектром противогрибкового действия и низкой токсичностью в отношении клеток человека.

Производные триазола имеют такой же фунгицидный механизм действия как и производные имидазола.  Препараты данной группы можно назначать при микозах любой локализации, так как производные триазолов хорошо проникают через тканевые барьеры и накапливаются в тканях. Обладают самым широким спектром противогрибкового действия.

Тербинафин обладает широким спектром антигрибкового действия и применяется при заболеваниях кожи, волос и ногтей, вызванных дерматофитами и дрожжевыми грибами. Он вызывает нарушение структуры и функции цитоплазматической мембраны гриба, оказывая фунгицидный эффект. В период применения препарат быстро проникает через дермальный слой кожи и создает высокие концентрации в волосяных фолликулах, волосах, коже и ногтевых пластинках. Серьезных побочных эффектов не отмечается.

Ундециленовая кислота и ее соли снижают барьерные функции клеточной стенки гриба. Оказывают фунгицидный эффект на дерматофиты.

Деквалиния хлорид обладает широким спекром активности, включающим грам+ и грам- бактерий, простейших и грибы рода Candida.

В некоторых случаях при микозах целесообразно применение комплексных препаратов, спектр действия которых зависит от компонентов, входящих в состав лекарственного средства.

До настоящего времени в терапии микозов применяются препараты йода, которые, действуя как окислитель, вызывают денатурацию белков и губительно действуют на грибковые клетки. 

Противоспирохетозные средства.

Эта группа препаратов используется для лечения заболеваний, вызываемых спирохетами (сифилис, возвратный тиф, ангина Венсана и др.).

Для лечения всех форм сифилиса наиболее широко применяются пенициллины. В связи с длительностью курса лечения наиболее удобно использовать пенициллины длительного действия: Бициллин-1, бициллин–3, бициллин-5.
Устойчивость спирохет к ним не развивается. В случае непереносимости (аллергизированные_больные)_можно_использовать макролиды, тетрациклины, левомицетин.

Средствами выбора являются также препараты висмута (бийохинол, бисмоверол). Они блокируют сульфгидрильные группы ферментов, необходимых для жизнедеятельности спирохет, и вызывают остановку их роста. Для макроорганизма соединения висмута далеко не безразличны и могут вызывать многочисленные, хотя и редкие, осложнения: со стороны нервной системы (головная боль, полиневриты), печени (гепатит, желтуха), сердечно-сосудистой системы, крови. Выделяясь частично слизистой оболочкой полости рта, они приводят к гиперсаливации, появлению темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов (висмутовая кайма), гингивитов, стоматитов.

В поздних стадиях сифилиса (при поражениях костей, внутренних органов, центральной нервной системы) в комплексную терапию включают препараты йода (натрия и калия йодид), способствующие рассасыванию воспалительных инфильтратов. Использование этих препаратов может вызывать явление йодизма: повышение секреции слизистых и их катаральное состояние, насморк, крапивницу.

Антигельминтные препараты.

Гельминтозы – паразитарные болезни, вызываемые гельминтами, паразитическими червями. Лечение гельминтозов заключается в освобождении организма от гельминтов, то есть антигельминтные препараты относятся к средствам этиотропной терапии.

В основу общепринятой фармакологической классификации противоглистных средств положены особенности их механизма действия на гельминтов:

1) Средства, нарушающие функции нервно-мышечной ткани гельминтов: левамизол, пирантела памоат, дитразин, нафтамон, пиперазин, празиквантель.

2) Средства, парализующую нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей и разрущающие их покровные ткани: никлозамид, битионол.

3) Средства, действующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов: мебендазол, альбендазол, левамизол, пивириния памоат, аминоакрихин.

При лечении кишечных гельминтозов важно создать высокую концентрацию противоглистных средств в кишечнике. Поэтому, перед проведением терапии, в течении 2-3 дней больного содержат на легко усваиваемой диете, а перед применением препарата резко ограничивают пищевой рацион и назначают слабительное. Слабительное также применяют после приема противоглистных средств с целью изгнания из кишечника ослабленных паразитов, ограничения времени пребывания противоглистного препарата в кишечнике и возможности его всасывания.

Левамизол блокирует нервно-мышечную передачу гельминта, вызывает его паралич, угнетают функции митохондрий, что нарушает биоэнергетические процессы круглых червей (аскаридоз, некатороз, стронгилоидоз, анкилостомидоз). Также обладает иммуномодулирующей активностью.

Пирантел также является противоглистным лекарственным препаратом широкого спектра действия. Эффективен при кишечных нематодозах. Подавляет нервно-мышечную проводимость глистов, вызывая стойкий паралич мускулатуры. Неэффективен в отношении мигрирующих личинок нематод. Благодаря мягкому, хорошо переносимому действию, пирантел является препаратом выбора при лечении глистных инвазий у детей.

Дитразина цитрат (механизм действия полностью не вяснен) и ивермектин (механизм действия заключается в его воздействии на величину тока ионов хлора через мембраны нервных и мышечных клеток паразита; основной мишенью являются глутамат-чувствительные хлорные каналы, а также рецепторы гамма-аминомасляной кислоты. Изменение тока ионов хлора нарушает проведение нервных импульсов, что приводит к параличу и гибели паразита) применяются при лечении филяриатозов. Дитразина цитрат противопоказан при онхоцеркозе, ивермектин, наоборот, наиболее эффективен. Ивермектин также применяется для лечения чесотки.

Пиперазин применяют при аскаридозе и этеробиозе. Он усиливает тормозные процессы нервной системы гельминта, вызывая его паралич и гибель. Какой либо диеты и назначения слабительных при применении пиперазина не требуется. Является малотоксичным препаратом и хорошо переносится больными.

Нафтамон применяют для лечения анкилостомидоза, энтеробиоза, трихоцефалеза, трихостронгилоидоза и аскаридоза. Перед применением препарата желательно ограничить употребление острых, соленых и жирных продуктов, молока. Обладает легким слабительным эффектом. Применяется в условиях стационара. Возможны тошнота, рвота, частый стул. Противопоказан при нарушениях функций печени.

Празиквантель и никлозамид показаны при тениаринхозе и дифиллоботриозе. Препараты блокируют основные энергетические источники клетки, вызывая паралич гельминта, снижают устойчивость кутикулы паразитов к пищеварительным ферментам. Погибший гельминт переваривается. Не рекомендуется при тениозе, так как возможен цистицеркоз (цисты переваренного цепня могут с рвотными массами попасть в желудок). Празиквантель является основным средством для лечения шистосомозов. Высокоэффективен при лечении кишечных цестодозов, цистициркозе, внекишечных трематодозах (описторхоз).

Битионол эффективен при цестодозе и трематодозе кишечника. Парализует нервно-мышечную систему паразитов, вызывает паралич. Относится к альтернативным средствам лечения легочных парагонимозов. С осторожностью назначают детям в возрасте до 8 лет, при нарушениях функций печени.

Никлозамид вызывает паралич ленточных гельминтов, также снижает их устойчивость к протеолитическим ферментам. Показан при тениаринхозе, дифиллоботриозе, гименолепидозе.

Мебендазол и альбендазол представляют собой высокоэффективные противогельминтные средства широкого спектра действия (энтеробиоз, аскаридоз, стронгилоидоз, трихоцефалез, тениоз, эхинококкоз). Альбендазол губительно действует на яйца аскарид, анкилостом и власоглава, что предотвращает аутоинвазию и распространение возбудителей в окружающей среде. Они избирательно блокируют синтез белка, участвующего в построении клеточной структуры (цитоплазматической микротубулярной системы), которая формирует цитоскелет, участвует в делении клетки и выполняет транспортную функцию. Эффективны при лечении цестодозов, имеющих внекишечную локализацию.

Пирвиния памоат применяют для лечения стронгилоидоза и энтеробиоза. Блокирует нервно-мышечную передачу гельминта, вызывает его паралич. Препарат не следует назначать при обострении гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваниях почек и печени.

Дихлорофен применяют при дифиллоботриозе и тениозе. Оказывает антисептическое и противогрибковое действие. Механизм действия схож с таковым у никлозамида. Препарат раздражает слизистые оболочки, может вызывать рвоту, усиливает перистальтику, действует слабительно. Противопоказан детям до 3-х лет, беременным женщинам, лицам с тяжелыми заболеваниями печени, почек и сердца.

Аминоакрихин эффективен при гименолипидозе. Угнетает активность ферментных систем гельминта, вызывает паралич присосок паразита, гельминт отпадает от слизистой оболочки кишечника и гибнет. Также применяют при лечении трихомонадных кольпитов.

Семена тыквы применяют для лечения кишечных цестодозов. Высушенные тыквенные семечки измельчают вместе с внутренней зеленой оболочкой и принимают натощак с водой или медом. Они изменяют двигательную активность паразита (мускулатура сначала расслабляется, затем происходит контрактура).

Экстракт мужского папоротника используется для лечения метагонимоза. Парализует мускулатуру гельминта, применяется по специальным схемам, токсичен.

Антимонил-натрия тартрат (очень токсичен) и ниридазол применяют для лечения шистосоматозов.

Антипротозойные лекарственные средства.

Болезни, вызываемые паразитическими простейшими, получили название протозойных инфекций. Некоторые протозойные инфекции очень опасны для человека, так как паразит в ходе своего цикла развития разрушает клетки и ткан организма хозяина.

Класс противопротозойных препаратов включает различные по химической структуре соединения, которые согласно общепринятой международной систематизации, подразделяют на следующие группы лекарственных средств:

1) Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии: хингамин, примахин, хлоридин и др.

2) Средства, применяемые для лечения амебиаза: метронидазол, хингамин, эметина гидрохлорид, тетрациклины, хиниофон.

3) Средства, применяемые для лечения лямблиоза: метронидазол, фуразолидон, акрихин.

4) Средства, применяемые для лечения трихомоноза: метронидазол, тинидазол, трихомонацид, фуразолидон.

5) Средства, применяемые для лечения токсоплазмоза: хлоридин, сульфадимезин.

6)  Средства, применяемые для лечения балантидиаза: тетрациклины, мономицин, хиниофон.

7) Средства, применяемые для лечения лейшманиозов: солюсурьмин, натрия стибоглюконат, метронидазол.

Рассмотрим более подробно противомалярийные средства. Малярия – группа трансмиссивных инфекционных заболеваний, передаваемых человеку при укусах комаров рода  Anopheles. Возбудителями малярии являются простейшие (плазмодии). Малярийный плазмодий имеет два цикла развития. Половой цикл (спорогония) проходит в теле комара, а бесполый (шизогония) – в организме человека. Процесс спорогонии начинается с проникновения в тело комара мужских и женских половых клеток – гамонтов. Оплодотворение последних завершается образованием спорозоитов. При укусе комара спорозоиты попадают в кровь человека и проходят в преэритроцитарную стадию развития. Затем молодые формы плазмодия быстро внедряются в клетки печени, где в процессе бесполого размножения образуются тканевые мерозоиты (параэритроцитарные формы плазмодия). Эритроцитарная, или клиническая, стадия малярии начинается с проникновения мерозоитов в эритроциты, где они осуществляют развитие эритроцитарных форм. При созревании в эритроцитах шизонта наступает его множественное деление. Образующиеся при этом эритроцитарные мерозоиты (морулы) выходят в кровь и вновь внедряются в эритроциты, повторяя цикл шизогонии. Из части эритроцитарных мерозоитов образуются мужские и женские половые клетки – гамонты. Момент разрушения эритроцитов и выхода мерозоитов проявляется приступами лихорадки. Для клинической картины малярии характерны головные боли, ломота в мышцах и суставах, гепато- и спленомегалия, малокровие.

Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью (направленностью действия) в отношении определенных форм развития плазмодия в организме человека. В связи с этим различают:

1) Гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты) Пириметамин, Хингамин, Прокванил, Хлорохин, Хинин, Гидроксихлорохин.

2) Гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты) Пириметамин, Прокванил, Квиноцид, Примаквин.

3) Гамонтотропные средства (влияют на половые формы плазмодия) Пириметамин, Прокванил, Квиноцид, Примаквин применяются для общественной химиопрофилактики малярии, в этом случае в теле комара не образуются спорозоиты.

Основные показания к применению ряда противопротозойных средств.

Тетрациклины, в отличие от других препаратов, действующих непосредственно на возбудителей заболевания, действуют опосредованно. Они угнетают аэробную микрофлору кишечника пациента, в результате чего повышается содержание кислорода в кишечнике и анаэробные организмы гибнут.