Диссертация (Экспрессия рецепторов эстрадиола и прогестерона в пролиферирующем эндометрии при определении тактики ведения больных периода пре- и постменопаузы)

1ФГБОУ ВО «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИН.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиИВАНОВСКАЯТАМАРА НИКОЛАЕВНАЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРАДИОЛА И ПРОГЕСТЕРОНА ВПРОЛИФЕРИРУЮЩЕМ ЭНДОМЕТРИИ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИИ ТАКТИКИВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРИОДА ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЫ14.01.01. – акушерство и гинекологияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессорБреусенко Валентина Григорьевнадоктор медицинских наук, профессорКарева Елена НиколаевнаМосква,2017 год2ОглавлениеВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….…4Актуальность темы исследования ............................................................................. 4Степень разработанности темы .................................................................................

4Цель исследования ..................................................................................................... 5Задачи исследования ................................................................................................... 6Научная новизна .......................................................................................................... 6Теоретическая и практическая значимость .............................................................. 6Методология и методы исследования ....................................................................... 6Положения выносимые на защиту ..........................................................................

19Степень достоверности и апробация результатов ................................................. 19ГЛАВА 1. РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ СТЕРОИДНЫХ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ ВПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВЭНДОМЕТРИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) …..……………………..……………201.1.Терминология, классификация и морфология пролиферативных процессовэндометрия .................................................................................................................

201.2. Эпидемиологияи клиническая картина пролиферативных процессовэндометрия . ............................................................................................................... 251.3. Факторы риска и этиопатогенез пролиферативных процессов эндометрия 281.4. Рецепторный аппарат эндометрия ................................................................... 361.5.

Экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона в нормальном ипролиферирующем эндометрии ............................................................................. 441.6. Гормональная терапия пролиферативных процессов эндометрия у больныхв пре- и постменопаузе ............................................................................................ 54ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН............................................................................. 60ГЛАВА 3.РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС ПОЛИПОВ ЭНДОМЕТРИЯ УПАЦИЕНТОК В ПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ (Результаты собственныхисследований) ...............................................................................................................

7433.1. Гормональный профиль и рецепторный статус больных в пременопаузе сполипами эндометрия .............................................................................................. 743.2. Гормональный профиль и рецепторный статус пациенток в постменопаузе сполипами эндометрия ............................................................................................... 823.3. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациенток пре- ипостменопаузального периодов с полипами эндометрия .....................................

89ГЛАВА 4. РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК ВПРЕ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ПРОЦЕССАМИЭНДОМЕТРИЯ (Результаты собственных исследований) ............................... 954.1. Гормональный профиль и рецепторный статус больных в пременопаузе спролиферативными процессами эндометрия ........................................................ 954.2.Гормональныйпрофильирецепторныйстатуспациентокспролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе ......................... 1014.3. Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных пациенток пре- ипостменопаузального периодов с гиперплазией и аденокарциномой эндометрия................................................................................................................................... 108ГЛАВА 5.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ....................... 116ВЫВОДЫ .................................................................................................................... 135ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................ 136СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ..................................................................................... 137СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................

1384ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследования. Пролиферативные процессы эндометрии(ППЭ), к которым относятся полипы, железистая и атипическая эндометрия, вструктуре внутриматочной патологии у пациенток в пре- и постменопаузе занимаютлидирующее место (60-70%) и нередко предшествуют раку эндометрия (от 0,18% до50% в зависимости от вида ППЭ) [14, 15, 25, 63, 69, 102, 279]. В свою очередь, ракэндометрия в структуре онкопатологии следует после рака молочной железы, прямойкишки и легких [139] и находится на первом месте среди злокачественныхгинекологических заболеваний [203].

Наибольшая заболеваемость раком эндометриярегистрируется у женщин в возрасте 60 – 64 лет [144]. Лечение ППЭ зависит от егогистологического типа, возраста пациентки и соматического статуса. Лечениевключает удаление патологически измененной ткани и назначение противорецидивнойгормональной терапии. Частота рецидивирования ППЭ остается на высоком уровне(0,25 - 50%) [26, 279], что свидетельствует о необходимости дальнейшего детальногоизучения их патогенеза и выбора эффективного метода лечения.Степень разработанности темы.

Ведущая патогенетическая роль отводитсягормональной зависимости процессов пролиферации клеток эндометрия. Рядисследователей выявили связь между видом ППЭ и представленностью стероидныхрецепторов в ткани, однако, данные разрознены и противоречивы. [19, 28, 30, 49, 109,182, 218, 227, 254, 283]. Рецепторный профиль тканей матки напрямую зависит отуровня яичниковых гормонов [15; 26; 69]. В связи с тем, что максимальнаязаболеваемость ППЭ приходится на пре- и постменопаузальный периоды, кардинальноразличающиеся гормональным статусом женщин, учет функционального состоянияяичников пациенток является принципиальным.

Несоблюдение данного условияможет являться одной из возможных причин несогласованности опубликованныхрезультатов.В исследованиях, посвященных рецепторному анализу, чаще всего былииспользованы радиолигандный или иммуногистохимический методы, которые5позволяют оценить суммарную рецепцию эстрадиола или прогестерона бездифференцировки на подтипы их рецепторов, что не отражает в полной меререцепторный статус ткани и его пролиферативный потенциал. Итоговое действиестероидного гормона на ткань зависит не только от представленности, но иколичественногосоотношенияподтиповегорецепторов.Часторецепторыпредставлены в виде альтернативных пар, которые выполняют «сдерживающую» рольв отношении функции своего партнера.

Так, ядерный эстрогеновый рецептор типа бета(ERβ) опосредует антипролиферативное действие эстрогенов в клетках эндометрия,сдерживая чрезмерный митогенный сигнал эстрогенового рецептора типа альфа (ERα)[214].Аналогичныереципрокныеотношенияхарактерныдляядерныхпрогестероновых рецепторов - РR-В и РR-А [320]. В последние годы появляютсяпубликации о свойствах и функциях мембранных рецепторов стероидных гормонов,роль которых в патогенезе ППЭ мало освещена.

Наряду с рецепторами стероидныхгормонов выявлено значение в патологической пролиферации эндометрия играетэкспрессии ядерного белка р53, являющегося маркером степени повреждениягенетического материала [31]. В связи с вышеизложенным проблема детальногоизучения патогенеза ППЭ для совершенствования методов их диагностики и леченияявляется актуальной.Цель исследования: пересмотреть тактику ведения больных периода пре- ипостменопаузы с различными вариантами пролиферативных процессов эндометрия наосновании экспрессии генов всех типов рецепторов эстрадиола и прогестеронаЗадачи исследования:1.

Изучить гормональный статус у больных периода пре- и постменопаузы сполипами, простой и атипической гиперплазией, аденокарциномой эндометрия.2. Определить экспрессию генов рецепторов эстрадиола (α и β, mER) ипрогестерона (А и В, mPR, PGRmC1) в ткани полипов эндометрия в зависимости от ихгистологического типа.3. У больных с железистой и атипической гиперплазией, аденокарциномойэндометрия изучить экспрессию генов рецепторов эстрадиола (α и β, mER) ипрогестерона (А и В, mPR, PGRmC1) в ткани эндометрия64.

Сопоставить экспрессию генов всех типов рецепторов эстрадиола ипрогестеронавтканиэндометрияубольныхсразличнымивариантамипролиферативных процессов эндометрия.5. Разработать тактику ведения больных периода пре- и постменопаузы взависимости от характера пролиферативного процесса эндометрия.Научная новизна. Впервые на основании проведенного ПЦР исследованияэкспрессии всех типов рецепторов эстрадиола и прогестерона, а также протеина р53 вткани эндометрия при различных типах пролиферативных процессов с последующейобработкой полученной информации при помощи компьютерного программногообеспечения представлены и научно обоснованы новые данные о молекулярныхмаркерах ППЭ. Установлено существенное изменение рецепторного профиля тканиэндометриявзависимостиотгистологическоговариантапатологическойпролиферации и возрастного периода пациенток.Теоретическая и практическая значимость. В результате исследования чѐткоопределеныпроисходящиеизменениярецепторногостатусаприразличныхгистологических видах патологической пролиферации эндометрия в зависимости отгормональногопрофиляженщины.Выявленныевариациирецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия могут служить причиной и объяснениемособенностей патогенеза и различий эффективности консервативной терапиипролиферативных процессов эндометрия у пациенток в разных возрастных периодах.Полученные результаты могут иметь значение для диагностики и выбора методалечения пролиферативных процессов эндометрия у пациенток разных возрастныхгрупп и лечь в основу персонализированного назначения гормональной терапии впослеоперационном периоде.Результаты исследования внедрены в лечебную практику гинекологическихотделений ГКБ №31,ГКБ №17 Центра планирования семьи и репродукции ДЗ г.Москвы.