Диссертация (Роль цитокинов в хронизации гломерулонефрита)

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова»На правах рукописиКудряшов Сергей ИгоревичРОЛЬ ЦИТОКИНОВВ ХРОНИЗАЦИИ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА14.01.04 – внутренние болезни14.03.09 – клиническая иммунология, аллергологияДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук,профессор Карзакова Л.М.Чебоксары – 20192ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................................

4ГЛАВА 1. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ И СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ(Обзор литературы) ................................................................................................... 111.1.Гломерулонефрит: понятие о гломерулонефрите, общие вопросыэтиологии, иммунопатоморфогенеза и классификации ........................................... 111.1.1. Роль компонентов врожденного иммунного ответав развитии гломерулонефритов ....................................................................... 171.1.2. Роль цитокинов в развитии гломерулонефритов ................................ 251.1.3.

Роль компонентов приобретенного иммунного ответав развитии гломерулонефритов ....................................................................... 301.2.Современные достижения по изучению механизмов хронизациигломерулонефрита на примере постинфекционного гломерулонефрита ............ 321.2.1. Современные особенности этиологии, эпидемиологии,морфологии, клиники, патогенеза, диагностики постинфекционногогломерулонефрита .............................................................................................. 321.2.2.

Роль цитокинов в патогенезе постинфекционныхгломерулонефритов острого и хронического течения ................................. 37ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................. 422.1. Дизайн исследования ............................................................................................ 422.2. Материалы и методы ............................................................................................. 432.3.

Методы статистической обработки материала исследования .......................... 46ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИПОСТИНФЕКЦИОННЫХ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОВ ОСТРОГОИ ХРОНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ............................................................................ 48ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯУ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ И ХРОНИЧЕСКИМГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ .....................................................................................

6434.1. Содержание цитокинов в сыворотке крови и моче у здоровыхлиц. Проблема взаимоотношений .............................................................................. 644.2. Особенности цитокинового профиля у больных постинфекционнымгломерулонефритом ..................................................................................................... 714.3. Изучение взаимосвязи уровней цитокинов с иммунологическимипоказателями у больных постинфекционнымгломерулонефритом...................

924.4. Прогностическое значение показателей цитокинового статусаприпостинфекционном гломерулонефрите ................................................................... 1064.4.1. Прогностическое значение сывороточных уровней цитокиновпри постинфекционном гломерулонефрите .................................................. 1074.4.2. Прогностическое значение уровней цитокинов в мочепри постинфекционном гломерулонефрите .................................................. 110ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ......................................... 133ВЫВОДЫ ................................................................................................................... 155ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...............................................................

156СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ................................................................ 157СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................... 1594ВВЕДЕНИЕАктуальность темыГломерулонефрит (ГН) – это группа заболеваний с иммуновоспалительнымпоражением клубочков (Sethi S., 2012; Kronbichler A. et al., 2015; Couser W.G.,2016).Классическим представителем группы ГН является постинфекционныйГН (ПИГН), который может иметь как острое, так и хроническое течение.В 1/3случаев острый ПИГН переходит в хроническое течение.

Хронический ГН –неуклонно прогрессирующее заболевание, случаи выздоровления от негоказуистически редки (Картамышева Н.Н. и др., 2004; Syrjänen J. et al., 2002).В странах с высоким социально-экономическим уровнем развития хроническийГН занимает третье место среди причин хронической болезни почек (ХБП), а вряде азиатских и африканских стран – первое, что связанос высокойраспространенностью в последних инфекционных заболеваний,отсутствиемусловий для эффективного лечения заболеваний, способствующих развитию ГН(Ayodele O.E., Alebiosu C.O., 2010; Jha V. et al., 2013).

В России ГН выступает вкачествеведущейпричинытерминальнойхроническойпочечнойнедостаточности, не совместимой с жизнью и требующей дорогостоящейпочечной заместительной терапии (диализ, трансплантация донорской почки)(Бикбов Б.Т.,Томилина Н.А. 2016). В настоящее время для установленияхарактера клинического течения – острого и хронического течения ГНиспользуютклинико-анамнестическиеданные,общелабораторные,биохимические исследования крови и мочи, лучевые методы исследования,определение скорости клубочковой фильтрации – СКФ (Мухин Н.А.

и др., 2011).Однако в клинической практике часто возникают трудности в своевременнойдифференциации острого ГН и обострения хронического ГН на ранней стадиизаболевания из-за отсутствия специфических критериев их диагностики. Обычноустановить хронический ГН удается, когда уже произошли значительные,необратимые повреждения в почках с развитием нефросклероза и упущенавозможность патогенетической терапии, предотвращающей прогрессирование5патологического процесса в почках. Существующие способы профилактикихронизации ГН малоэффективны. Приведенное диктует необходимость поискановых неинвазивныхбиомаркеров, использование которых позволилобысвоевременно установить прогрессирование, хронизацию ГН и назначитьпатогенетическое лечение.

Решение данной задачи связано с углублением знанийоб основных патогенетических механизмах развития хронического течения ГН.Хорошо изучена роль неиммунологических механизмов прогрессирования ГН –гиперфильтрацииклубочков,активацииангиотензина II, приводящих кразвитиюлокальнойпродукциивпочкахвнутриклубочковой гипертензии(Ritz E.

et al., 1999; Remuzzi A. et al., 2002; Futrakul N. et al., 2004; Placier S. et al.,2006; Feng Q. et al.,2009; Wei L. et al.,2017).Однако мало известно омеханизмах, через которые гломерулярные гемодинамические факторы приводятк повреждению почечной ткани.Предполагают, что неиммунологическиемеханизмы, связанные с внутриклубочковой гипертензией, обусловливают рост истимуляцию активности гломерулярных клеток, вызывая экспрессию цитокинови других медиаторов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферациюмезангиального матрикса и способствуют повреждению клубочков(AndersonS., Vora J.P., 1995; Peters H.

et al., 2000; Zwiech R., 2015; Toda N. et al., 2018).Считают, что морфологическим подтверждением прогрессирования, хронизацииГН является вовлеченность в патологический процесс тубулоинтерстициальнойткани почек, завершающаяся ее фиброзированием (Glassock R.J. et al., 1996;Schena F.P. et al., 1997).Высказано мнение, что хронизация ГН может быть обусловленаполиморфизмомгеновмедиаторовренин-ангиотензиновойсистемы(ангиотензина II) (Pei Y. et al., 1997; Maruyama K. et al., 2001; Lau Y.K. et al., 2004;Huang H.D. et al., 2010; You Y.W. et al., 2013). Другая группа ученых приводитрезультаты исследования полиморфизма различных хемокинов (МСР-1, +1931А/Т MIP1J3, A/G I-TAC (rs4512021), -403A/G RANTES, C/G MCPl(rs2857657), 801G/A SDF1, protein-1 A-2518G) при хронизации ГН (Кальметьева Л.Р.

и др.,2011; Юшина И.А., 2012; Сираева Т.А., 2014; Mori H. et al., 2005). Обзор6литературных данных по результатам изучения роли полиморфизма цитокинов ихемокинов, к сожалению, также не дает однозначных данных по значимостиопределенных генетических маркеров в хронизации ГН.Проведенные впоследние годы исследования циркулирующих в кровицитокинов при ГН выявили снижение уровня RAIL-1β и IL-4 у пациентов схроническим течением заболевания (Жизневская И.И. и др., 2014).

В другихисследованиях установлено при хроническом ГН снижение продукции RAIL-1βна фоне повышения уровня IFN-γ (Автономова О.И., 2014).Приведенные данные показывают, что единого взгляда на пониманиемеханизмов иммунопатогенеза острого и хронического ГН в настоящее время несуществует.Невыясненазакономерностьпродукциипро-ипротивовоспалительных цитокинов при ГН различного характера клиническоготечения.Выяснение этих вопросов позволит понять механизмы патогенеза ГН,разработать новые подходы к лечению ГН и профилактике трансформацииострого ГН в хроническую форму.В связи с выше приведенным сформулирована цель исследования –изучить роль цитокинов в прогрессировании и хронизации гломерулонефрита иразработатьинформативныетрансформацииостроголабораторныегломерулонефритапоказателивпрогнозированияхроническийнапримерепостинфекционного гломерулонефрита.Задачи исследования:1. Выявить особенности этиологической структуры, клинико-лабораторныхпроявленийпостинфекционного гломерулонефрита у взрослых на территорииЧувашской Республики.2.