Диссертация (Прогностическая модель для оценки риска развития миелотоксических осложнений химиотерапевтического лечения)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙМЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И.ПИРОГОВА»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯРОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиПензин Олег ВладимировичПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКАРАЗВИТИЯ МИЕЛОТОКСИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ03.01.09 – Математическая биология, биоинформатикаДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководительЗарубина Т.В.Научный консультантШвырёв С.Л.Москва – 20192СодержаниеСОДЕРЖАНИЕ ................................................................................................................... 2ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................... 4ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................... 141.1. ХИМИОТЕРАПИЯ КАК МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ. 141.2. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ....................... 211.3. ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ. ПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯМИЕЛОТОКСИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ХИМИОТЕРАПИИ ................................................. 291.4. ШКАЛЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ МИЕЛОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ХИМИОТЕРАПИИ ............ 341.5.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ МИЕЛОТОКСИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ........................................................................... 41ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ................................................................ 552.1. ОТБОР ДАННЫХ ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ..................................................................... 552.2.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ В ИССЛЕДОВАНИИ ................................................ 622.3. ХАРАКТЕРИСТИКА ВЫБОРКИ ДАННЫХ .................................................................... 722.4. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ .................................................................................... 77ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ .............................................. 843.1. ОПИСАТЕЛЬНЫЕ СТАТИСТИКИ И РАЗВЕДОЧНЫЙ АНАЛИЗ.......................................

843.1.1. Анализ количественных переменных ............................................................. 843.1.2. Анализ категориальных переменных .............................................................. 913.2. ВЫЧИСЛЕНИЕ И КОДИРОВАНИЕ ЗАВИСИМЫХ ПЕРЕМЕННЫХ И ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХФАКТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С НИМИ ...................................................................................

943.3. РЕГРЕССИОННАЯ ФУНКЦИЯ ДЛЯ ПРОГНОЗАТОКСИЧЕСКОЙ АНЕМИИ .................. 1023.4. РЕГРЕССИОННАЯ ФУНКЦИЯ ДЛЯ ПРОГНОЗАТОКСИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ 1083.5. РЕГРЕССИОННАЯ ФУНКЦИЯ ДЛЯ ПРОГНОЗАТОКСИЧЕСКОЙ НЕЙТРОПЕНИИ ........ 1133.6. РЕГРЕССИОННАЯ ФУНКЦИЯ ДЛЯ ПРОГНОЗАТОКСИЧЕСКОЙ ЛЕЙКОПЕНИИ .......... 1213.7. РЕАЛИЗАЦИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ В АРМ ВРАЧА-ОНКОЛОГА ............... 12633.8. АНАЛИЗ ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ И ПРОСПЕКТИВНОЙ ВЫБОРОК, ОЦЕНКА ЭФФЕКТАВНЕДРЕНИЯ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ. .................................................................. 133ЗАКЛЮЧЕНИЕ ....................................................................................................... 140ВЫВОДЫ ..................................................................................................................

149ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................................................. 152СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ........................................ 154СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................... 1574ВведениеАктуальность исследования.Борьба с онкологическими заболеваниями является актуальной проблемойотечественного и мирового здравоохранения. Для них характерно тяжелое течениеи неблагоприятный прогноз для многих нозологических форм. Начиная с 2007года, онкологические заболевания обошли внешние причины смерти и занимаютвторое место по уровню смертности в Российской Федерации, приближаясь кпоказателю в 300 тысяч смертей в год [55].Выборэффективногоновообразований(ЗНО)ибезопасногоявляетсяважнойлечениязлокачественныхпроблемойсовременногоздравоохранения.

Химиотерапия противоопухолевыми препаратами применяетсякак самостоятельно, так и в сочетании с хирургическими, лучевыми и другимиметодами лечения онкологических заболеваний.Большинствопротивоопухолевыхпрепаратовобладаютнизкойспецифичностью в отношении злокачественных клеток, а их применениесопровождается проявлением неблагоприятных побочных эффектов. Такая близкаясопряженность лечебного и токсического эффектов является особенностьюхимиотерапии, как метода лечения злокачественных опухолей [2, 38, 40, 58]. Поаналогии с лучевой болезнью, возникающей после воздействия ионизирующихизлучений, у некоторых авторов такие токсические эффекты на различные ткани иорганы носят название «цитостатической болезни» [60].Тяжелые токсические осложнения, возникающие вследствие химиотерапии,заметно снижают качество жизни пациента, а в отдельных случаях могут иметьлетальныепоследствия.Этоприводиткнеобходимостиснижатьдозыпротивоопухолевых препаратов, прерывать или откладывать очередной курслечения, что, в свою очередь, заметно снижает эффективность терапиионкологических заболеваний, так как зависимость эффекта от дозы препаратовнелинейная и поддержание ее на запланированном уровне является обязательной5задачей при проведении химиотерапии.

Считается, что снижение дозы препаратана 20% сопровождает снижение ожидаемой эффективности лечения на 50% [58].Этот факт продемонстрировал Gianni Bonadonna и соавторы в своихмноголетних исследованиях, посвященных отдаленным результатам адъювантногохимиотерапевтического лечения операбельного рака молочной железы [72, 73, 74].В анализе суммарной дозы препаратов, получаемых больными за весь периодадъювантной химиотерапии по схеме циклофосфамид, метотрексат, фторурацил(CMF), пациентки, получавшие лечение, были распределены на три группы взависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам:менее 65%, 65-84%, 85% и более.

Достижение запланированных суммарных дозхимиопрепаратов оказалось затруднительной задачей: так среди больныхрепродуктивного возраста только 22% получали дозы препаратов 85% и более, асреди пациенток в менопаузе таких было только 11% [73].Десятилетняя безрецидивная выживаемость больных, получивших 85% иболее от расчетной дозы препаратов, составила 56%, а у получивших менее 65% отрасчетной дозы этот показатель был равен 39% (р = 0,0006). Десятилетняя общаявыживаемость составила 66 и 47% соответственно (р = 0,04) [74].

В итоговоманализе медиана срока наблюдения составляла 28,5 лет. Общая выживаемостьпациенток, получивших, по крайней мере, 85% от запланированной дозы,составила 40% (95% ДИ 26-55). В случае, когда доза была менее 85% отзапланированной, тот же показатель снизился в два раза, до 21% (95% ДИ 14-26).У пациенток, получивших менее 65% запланированной дозы, безрецидивная иобщая выживаемость не отличались от таковых у больных, не получавшиххимиотерапию [72].В то же время общий результат лечения для самого пациента определяетсябалансом между противоопухолевой эффективностью и токсичностью терапии.Данный подход точно сформулировал Н.В. Жуков [20]: «В случае если пациентпогибает от токсичности, прекращает терапию в связи с непереносимымипобочными эффектами, или (что наиболее важно в случае проведения6паллиативного лечения) получает выигрыш в выживаемости ценой тяжелойтоксичности, суммарная эффективность лечения представляется гораздо менееочевидной».Таким образом, прогнозирование возможных токсических осложнений вмомент планирования очередного курса химиотерапевтического лечения являетсяважной задачей, решение которой позволило бы врачу-онкологу принять меры поих своевременному выявлению, предупреждению или минимизации негативныхпоследствийпосредствомназначениядополнительныхпрепаратовподдерживающей (сопроводительной) терапии, своевременной коррекции схемыили дозы химиотерапевтических препаратов.Степень разработанности темы исследования.Влитературныхпрогнозированиюисточникахвозможныхвстречаютсяосложненийработы,посвященныехимиотерапии,например,постцитостатической анемии [68, 78, 88, 102, 110, 124, 131], токсическойтромбоцитопении [71, 87], а также лейко- и нейтропении [62, 76, 103, 104, 105, 106].Однако разнообразие цитостатических препаратов, схем их назначения и большоеколичество органов-мишеней, со стороны которых проявляются токсическиеэффекты, требуют продолжения исследований в данном направлении.Существующие научные работы по оценке риска и прогнозированиюмиелотоксических осложнений можно разделить на две группы в соответствии с ихдизайном:- В «широких исследованиях» анализируется множество схем лечения дляразличных онкологических заболеваний.

Данные работы для оценки рисковмиелотоксичности предоставляют общие и универсальные критерии, которыеможно преобразовать в простые балльные шкалы. Однако при решении задачи опрогнозе для конкретного пациента они могут оказаться недостаточноспецифичными, предоставив результат о «промежуточном» риске осложнения [45,68, 84, 104, 106, 124].7- «Узконаправленные исследования» проводятся в отношении пациентов сопределенными схемами лечения и/или нозологиями ЗНО. Как правило, ониосуществляются на меньших выборках, чем исследования из первой группы, в нихописываются узкоспециализированные модели с более высокой прогностическойточностью. Для их расчета требуются специальные приложения, что сильноограничивает возможности и удобство их применения врачом онкологом врутинной практике [17, 71, 78, 93, 122, 138].В обеих группах исследований, как правило, прогнозируется риск развитиятоксичности за все время лечения или только на период из нескольких первыхкурсов, без возможности уточнения риска перед началом каждого конкретногокурса ХТ.

В то время как современные клинические рекомендации [31, 48]указывают на необходимость осуществлять пересчет уровня риска на моментпланирования каждого очередного курса лечения для выбора способовпрофилактики и контроля токсичности.Цель исследования.Целью настоящего исследования является разработка прогностическоймодели для оценки риска развития тяжелых миелотоксических осложнений прихимиотерапевтическом лечении солидных злокачественных новообразований увзрослых пациентов на основе клинических и лабораторных данных сиспользованием методов математической статистики.Задачи исследования.Для достижения поставленной цели исследования было необходимо решитьследующие задачи:1.Изучить существующие способы оценки миелотоксических осложнений иопределить уровни показателей периферической крови для установкитяжелой миелотоксичности на основе данных гематологическогоисследования.82.Выявить информативные клинические и лабораторные параметры длясоздания прогностической модели на основе данных протоколовхимиотерапевтическоголеченияилабораторныхисследований,накопленных в базе данных медицинской информационной системымедицинской организации (МИС МО).3.Построить прогностическую модель, состоящую из функций на основебинарной логистической регрессии и предназначенных для прогнозированиятяжелых миелотоксических осложнений химиотерапевтического лечения:анемии,тромбоцитопении,лейкопении,нейтропении;оценитьпрогностические качества каждой из полученных регрессионных функций.4.Разработать на основе созданной модели алгоритмическое обеспечение длямодуля планирования химиотерапии МИС МО; оценить измененияпрогностических качеств регрессионных функций на проспективнойвыборке и сравнить частоты миелотоксических осложнений до и послевнедрения прогностической модели.Научная новизна.Впервые в Российской Федерации разработана прогностическая модель дляоценки риска развития тяжелых миелотоксических осложнений при различныхрежимах системной противоопухолевой химиотерапии у взрослых пациентов ссолидными злокачественными новообразованиями с использованием бинарнойлогистическойрегрессии,позволяющаяпроводитьоценкурискамиелотоксичности на момент планирования очередного курса во времядлительного химиотерапевтического лечения.Для каждого вида миелотоксичности построена регрессионная функция наоснове данных анамнеза пациента, результатов гематологического исследования изапланированныхкурсовыхпостцитостатическойанемиидозпротивоопухолевыхчувствительность(Se)препаратов:составиладля90,1%,специфичность (Sp) – 79,9%, для тромбоцитопении Se=89,6%, Sp=70,5%, длянейтропении Se=70,0%, Sp=60,2% и общей лейкопении Se=80,9%, Sp= 70,0%.9Практическая значимость.Разработанная прогностическая модель была внедрена в автоматизированноерабочее место (АРМ) врача-онколога МИС МО для оценки риска развития тяжелыхмиелотоксическихосложненийприпланированииочередногокурсахимиотерапевтического лечения солидных ЗНО у взрослых пациентов.Регрессионные функции используют рутинные данные, доступные врачуонкологу на момент назначения курса химиотерапии: сведения о пациенте и ЗНО,дозы препаратов и результаты гематологического исследования.