Диссертация (Этиологические, эпидемиологические и патогенетические аспекты труднокурабельных, атипичных форм рассеянного склероза)

1Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образования «Российский национальный исследовательскиймедицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииНа правах рукописиПопова Екатерина ВалериевнаЭтиологические, эпидемиологические и патогенетические аспектытруднокурабельных, атипичных форм рассеянного склероза14.01.11-нервные болезниДиссертацияна соискание ученой степени доктора медицинских наукНаучный консультант:доктор медицинских наук,профессор А.Н.БойкоМОСКВА 20192ОглавлениеВведение………………………………………………………………………… 5Глава 1.

Обзор литературы…………………………………………………….. 171.1. Историческая справка……………………………………………………... 171.2.Некоторые аспекты эпидемиологии рассеянного склероза……………... 181.3.Эпидемиологические исследования первично-прогрессирующегорассеянного склероза…………………………………………………………... 221.4.Этиология рассеянного склероза………………………………………….. 241.5.Некоторые аспекты патогенеза первично-прогрессирующегорассеянного склероза…………………………………………………………... 301.6. Клинико-МРТ критерии диагностики первично-прогрессирующегорассеянного склероза…………………………………………………………..321.7. Активный воспалительный рассеянный склероз (злокачественныйрассеянный склероз): болезнь Марбурга, концентрический склероз Бало ипсевдотуморозный рассеянный склероз – современные представления…… 341.8. Современная терапия рассеянного склероза…………………………….. 38Глава 2.

Характеристика материала и методовисследования……………………...43Глава 3. Собственныеисследования………………………………………………….503.1. Клинико-демографические и фенотипические характеристики группбольных ППРС, АВРС и РРС………………………………………………….. 503.2. Распространенность активного воспалительного рассеянного склерозаи первично-прогрессирующего рассеянного склероза ……………………...633.3. Сравнительный анализ вероятного воздействия социальных факторовна тип течения рассеянного склероза (ППРС, АВРС и РРС)………………..3.4. Сравнительный анализ возможного воздействия миграционныхпроцессов на формирование особенностей течения заболевания в группах663ППРС, АВРС и РРС………..…………………………………………………..703.5.

Сравнительный анализ вредных факторов окружающей среды(длительной контакт с вредными веществами и материалами, наличиепромышленных предприятий в районе проживания) между группамибольных ППРС, АВРС и РРС………………………………………………….. 733.6. Сравнительный анализ возможного воздействия отягощенногосемейного анамнеза в группах ППРС, АВРС и РРС…………………………823.7.

Сравнительный анализ возможного воздействия перенесенныхзаболеваний в разные возрастные периоды, сопутствующейинфекционной нагрузки и уровня пролактина больных ППРС, АВРС иРРС………………………………………………………………………………. 873.8. Сравнительный анализ воздействия статуса курильщика в группахППРС, АВРС и РРС……………………………………………………………. 963.9. Сравнительный анализ влияния стрессового фактора внутри группППРС, АВРС и РРС…………………………………………………………….

983.10. Сравнительный анализ факторов питания и источника питьевойводы между группами ППРС, АВРС и РРС………………………………….. 1003.11. Сравнительный анализ генетических маркеров между группамибольных ППРС, АВРС и РРС………………………………………………….1093.12. Сравнение кластеризации факторов между группами ППРС, АВРС иРРС………………………………………………………………………………. 1213.13. Анализ ассоциации комбинаций аллелей, изучаемыхполиморфизмов, и внешних факторов риска развитияППРС, РРС и АВРС……………………………………………………………. 127Заключение……………….……………………………………………………..

132Выводы………………………………………………………………………….. 153Практические рекомендации………………………………………………….. 155Список сокращений……………………………………………………………. 156Список литературы…………………………………………………………….. 158Приложение 1. Эпидемиологическая анкета…………………………………. 1714Приложение 2. Шкала оценки функциональных систем дляинвалидизации при рассеянном склерозе……………………………………..

185Приложение 3. Шкале Куртцке для оценки Рассеянного склероза:Расширенная шкала нарушений жизнедеятельности (EDSS)……………….. 190Приложение 4. Клинический случай………………………………………….. 1935ВведениеАктуальность проблемыРассеянныйсклероз(РС)являетсяхроническимаутоиммуннымвоспалительным заболеванием, на ранних стадиях которого уже отмечаются инейродегенеративные процессы в центральной нервной системе (ЦНС). Среднийвозраст дебюта приходится на возрастной период от 18 до 45 лет, хотя кнастоящему времени и описаны детские формы и более поздние дебютызаболевания.

РС является хроническим демиелинизирующим заболеванием ЦНС,в основе которого отмечается появление очаговых поражений типичного размераи локализации. В 1996 году была утверждена международная классификация,позволившая выделить разные типы течения рассеянного склероза [1]. Были даныопределения основных видов рассеянного склероза: ремиттирующий РС (РРС),хроническиепрогрессирующиевторично-прогрессирующийформыРС,(первично-прогрессирующийремиттирующе-прогрессирующийРС,РС).Вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) является следствием перехода из РРСчерез 10-15 лет, в связи с чем, количество данной категории больных достаточносущественно. Но у части больных сразу после первого клинического эпизодаотмечается медленное нарастание неврологического дефицита без эпизодовремиссий, что указывает на возможный первично-прогрессирующий тип течениязаболевания (ППРС).

В 2014 году опубликованы результаты пересмотраклассификации,согласнокоторому выделяюттеперьремиттирующийипрогрессирующий РС [2]. Прогрессирующий РС включает как ВПРС, так иППРС. И все выделенные формы течения (РРС, ВПРС, ППРС) могут протекать сактивностью(какклиническойнейрорентгенологической).Такжевввиденастоящееобострений,времятаквыделяютиизлокачественные формы рассеянного склероза, отличающиеся от типичнопротекающего размерами очагового поражения (2 см и более в диаметре) и6трудностью курации. К данным формам относят концентрический склероз Бало(КСБ), болезнь Марбурга и псевдотуморозный РС (нейрорентгенологическихарактеризуются образованием больших очагов), где с самого начала отмечаютсяактивные воспалительные иммунологически опосредованные реакции (активныйвоспалительный РС (АВРС)).РC в настоящее время занимает одну из лидирующих позиций в отношенииинвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста.

Активно проводятсяэпидемиологическиеисследования,позволяющиеполучатьадекватноепредставление по распространенности и заболеваемости РС в разных странах.Так, например, к настоящему времени выявлена тенденция к повышениювстречаемости на многих территориях.

Это, вероятно, связано с улучшениемкачествадиагностики,стандартизациейпринятиемметодовединыхпроведениядиагностическихэпидемиологическихкритериев,исследований,внедрением препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), что увеличилоколичество пациентов с длительным течением заболеванием, а также с истиннымувеличением заболеваемости.Начиная с 1993 года, отмечается внедрение ПИТРС и группамимеждународных экспертов разрабатываются протоколы ведения больных РС.Основная часть эпидемиологических исследований направлена именно наизучение РРС и ВПРС.

Более того, вся патогенетическая терапия направлена накурацию в основном больных РРС. Но существуют и другие варианты течения,при которых с самого начала отмечается неуклонное прогрессированиеневрологическогодефицитанейродегенеративныебезпроцессыобостренийнадзаболеваниявоспалительными(превалируют–первично-прогрессирующий РС) или наоборот, бурные воспалительные реакции в ЦНС собразованиемочаговыхизмененийвголовноммозге2смиболее(злокачественные, труднокурабельные формы РС), приводящие к сложностям влечении данной категории пациентов – активный воспалительный РС (АВРС).7Частота встречаемости ППРС по разным зарубежным литературнымисточникам составляет от 7,9% до 21,7% от общей популяции больных РС [3,4].Возраст дебюта ППРС в среднем на 10 лет позже, чем РРС [4].

Также отмечаетсяравная частота дебютов, как у женщин, так и у мужчин, и практически невстречается в детском возрасте.В отношении частоты встречаемости злокачественных форм РС в настоящеевремя нет никаких литературных данных. Известно, что ранее злокачественныеварианты РС диагностировались посмертно, но с момента внедрения вклиническуюпрактикумагнитно-резонанснойтомографии(МРТ)случаизлокачественного РС стали диагностироваться прижизненно и на протяжениипоследних 15 лет в литературе все чаще встречаются описания клиническихслучаев с доброкачественным течением и благоприятным прогнозом.Таким образом, этиологические, эпидемиологические и патогенетическиеаспекты ППРС на территории РФ и АВРС не только в России, но и в другихстранах недостаточно изучены.