Диссертация (Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ«МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИКОСТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТИМ. А.И. ЕВДОКИМОВА»МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиВИШНЕВСКИЙ ДМИТРИЙ АЛЕКСЕЕВИЧПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОПТИМИЗАЦИИЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ТАЗОВОГО ДНА У ЖЕНЩИН14.01.23 – Урология (медицинские науки)03.02.07 – Генетика (медицинские науки)ДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:Доктор медицинских наук, профессор Касян Г.Р.Доктор медицинский наук, профессор Акуленко Л.В.МОСКВА – 20192ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ4ВВЕДЕНИЕ5Глава 1.

СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЭТИОЛОГИИ ПРОЛАПСАТАЗОВЫХ ОРГАНОВ И НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН(Обзор литературы)131.1.Этиология и патогенез пролапса тазовых органови недержания мочи131.2.Структура соединительной ткани и роль дисплазиисоединительной ткани в дисфункции тазового дна151.3.Современные данные о роли генетических факторовв развитии пролапса тазовых органов и недержания мочи191.4. Современные методы профилактики и лечениятазового пролапса и стрессовой формы недержания мочи25Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ332.1. Клинические методы исследования332.1.1.

Принципы формирования выборок332.1.2. Особенности сбора анамнеза352.1.3. Определение стадии и типа дисфункции тазового дна362.2. Молекулярно-генетические методы детекциикандидатных генов392.2.1. Дизайн праймеров402.2.2. Протоколы детекции генотипа образцов412.3. Методы статистического анализа433Глава 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАИЗУЧАЕМЫХ ВЫБОРОК443.1. Сравнительная характеристика данных анамнеза пациенток исследуемойи контрольной группы44Глава 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ534.1.

Результат исследования полиморфизма rs1800012 гена COL1A1534.2. Результаты исследования полиморфизма rs1800255 гена COL3A1 634.3. Результаты исследования полиморфизма rs1801184 гена COL3A1 714.4. Результаты исследования полиморфизма rs2236479 гена COL18A1 804.5. Результаты анализа ассоциации сочетания полиморфизмов коллагеновыхбелков с развитием дисфункции тазового дна87Глава 5 Оптимизация оперативного лечения тазового пролапса с учетомлокализации тазового пролапса895.1.Разработка устройств для персонализированного подхода в оперативномлечении пролапса тазовых органов.895.2.Разработка новых видов синтетических устройств дляперсонализированного подхода в оперативном лечениинедержания мочи.96Обсуждение полученных результатов99Выводы103Клинические рекомендации104Список литературы1054СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБЪЯСНЕНИЙ ТЕРМИНОВ1.

БОС- биологическая обратная связь2. ГАГ − гликозаминогликаны3. Гаплотип («гаплоидный генотип») – совокупность аллелей на локусаходной хромосомы.4. ДСТ − дисплазия соединительной ткани5. МАP − малые аномалии развития при поражениях соединительной ткани6. НДСТ − недифференцированная дисплазия соединительной ткани7. ОВПО − опущение внутренних половых органов8. ПГ − прoлапс гениталий9. ПТО − пролапс тазовых органов10.Рисковый аллель –аллель, который повышает риск развития заболевания11.СТ − соединительная ткань12.СНМ – стрессовая форма недержания мочи13.ЭЦМ − экстрaцеллюлярный матрикс14.ISC (International Continence Society) − Международное общество повопросам удержания мочи15.COL1A1- белок коллагена 1 типа16.COL3A1-белок коллагена 3 типа17.COL18A1-белок коллагена 18 типа18.FBLN3- белок фибулина 3 типа19.FBLN5 − белок фибулина 5 человека20.LOXL1 − лизилоксидазоподобный белок21.POP − Q (Pelvic Organ Prolapse Quanification) − классификация пролапсатазовых органов.22.SNP − одиночный нуклеотидный полиморфизм5ВВЕДЕНИЕАктуальность темыТермин «Дисфункция тазового дна» (ДТД) означает нарушениерасположения органов малого таза, а также удержания мочи и кала за счетпатологического изменения связочного аппарата и мышц тазового дна.Наиболее частыми видами ДТД являются пролапс тазовых органов (ПТО) истрессовая форма недержания мочи (НМ) [2, 108].ПТО – патологическое состояние, при котором мочевой пузырь, матка,влагалище и передняя стенка прямой кишки образуют выпячивание, котороевыходит за пределы половой щели на поздних стадиях [5].

Согласно данныммировой статистики, частота встречаемости тазового пролапса составляет2,9%- 53% [73,108]. В структуре гинекологической патологии в России ПТОсоставляет 28%-40% женского населения [1,20], в европейских странах около 30% женского населения [117]. Долгое время ПТО считалосьзаболеванием пожилых женщин, однако, в настоящий момент все чаще сэтой проблемой сталкиваются женщины репродуктивного возраста [32].Несмотря на то, что ПТО не несет угрозу для жизни, это заболевание весьманегативно влияет на качество жизни женщины [8,72].

ПТО проявляетсяощущением инородного тела во влагалище, тяжести во влагалище,поллакиурией,недержаниеммочи,затрудненныммочеиспусканием,сексуальной дисфункцией [7,8]. Основными методиками оперативноголечения ПТО являются пластика тазового пролапса местными тканями ипластика с использованием сетчатого протеза. Пластика пролапса местнымитканями дает малое количество осложнений, но сопровождается большимколичествомрецидивов[21,22,23,28,100,122].Пластикапролапсасиспользованием сетчатого импланта, напротив, дает малое количестворецидивов, но большее количество осложнений [22,23,122].6Стрессовое НМ - непроизвольная подтекание мочи из уретры принапряжении мышц брюшного пресса и повышении внутрибрюшногодавления, обусловленного кашлем, чиханием, бегом, ходьбой, резкимвставанием, половым актом и т.д. Стрессовая форма НМ также являетсяраспространенным заболеванием, которое отмечается примерно у третироссийских женщин [3]. В Европе и США данным заболеванием страдают от34% до 38% женщин [105,124,130].

Основным методом лечения стрессовойформы НМ является пластика синтетической петлей, проведенной подсредней частью уретры. Данный метод весьма эффективен, но сопряжен стакими осложнениями, как травма мочевого пузыря и уретры, эрозия cтенкивлагалища, инфравезикальная обструкция [16,17,30].Распространенность ПТО и стрессовой формы НМ является оченьвысокой. Тем не менее, на сегодняшний день вопрос об этиологии этихзаболеваний остается открытым.

Вместе с тем, имеет место большоеколичество данных, которые свидетельствуют, что ДТД является патологиеймногофакторной природы и развивается при взаимодействии факторов средыи генетических факторов [2].К средовым факторам и заболеваниям, провоцирующим развитие ДТД,относятся: травматичные роды, множественные роды, тяжелый физическийтруд в подростковом возрасте, наличие в анамнезе операций на органахмалого таза, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический бронхит,бронхиальная астма, заболевания с нарушением регуляции моторики толстойкишки, и др. [6,24,25,47,44,87,96,139].ГенетическаякомпонентавэтиологииПТОиНМизученанедостаточно, хотя уже более 100 лет назад было известно о существованиисемейных случаев этих заболеваний.

Выполненный на материале ШведскогоиДатскогоблизнецовыхрегистровформально-генетическийанализподтвердил многофакторную природу ДТД. Также это исследование7позволило установить соотношение влияния наследственных и средовыхфакторов в развитии ДТД, которые составляет 43% и 57% соответственно[43].

Таким образом, генетико-эпидемиологические исследования обосновалипоиск конкретных молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных сразвитием ДТД у женщин [2,56,104].Внастоящеевремяпоисккандидатовгенетическихмаркеровнаследственной предрасположенности к ДТД в основном проводится средигенов, ответственных за структуру соединительной ткани, которая являетсяосновой фиксирующего аппарата тазового дна [24].Для определения роли изменений в генах белков коллагена в развитииДТД у женщин в ряде зарубежных и отечественных исследований изучалисьполиморфизмы генов коллагеновых белков.

В частности, большой интересвызывал полиморфный вариант rs1800012 гена COL1A1. Известно, чтоизменение нормальной последовательности аминокислотных остатков вмолекуле коллагенового белка первого типа происходит при замещениинуклеотида гуанина (G) на тимин (Т). Такая замена приводит к изменениюмеханическихсвойствколлагеновоговолокна[103].Исследованияполиморфизма rs1800012, как фактора развития ДТД, показали весьмапротиворечивые данные.

В 2014 г. R.M. Ward и соавторы выполниликрупный мета-анализ, не показавший ассоциации полиморфного вариантаrs1800012 гена COL1A1 с ПТО, однако, в этом исследовании былаподтвержденаассоциацияразвитиятазовогопролапсасдругимполиморфным вариантом другого типа генов коллагеновых белков, а именнос полиморфизмом rs1800255-A/A гена COL3A1[134]. Другой мета-анализ невыявил ассоциацию полиморфного варианта rs1800255-A/A гена COL3A1 сразвитием тазового пролапса, однако, подтвердил ассоциацию полиморфноговарианта rs1800012 гена COL1A1 с ПТО.8Столь противоречивые данные требуют дополнительных исследованийна независимых выборках для проверки роли указанных полиморфизмовколлагеновых белков в развитии тазовой дисфункции.Выявление генов,вовлеченных в структуру наследственной предрасположенности к ПТО иНМ, позволит разработать персонализированный подход к профилактике илечению этих патологий, а также существенно снизить количествоосложнений и рецидивов после оперативного лечения и повысить качествожизни этой категории больных.Цель исследованияОпределить возможности оптимизации лечения дисфункции тазовогодна у женщин на основе персонализированных генетических и клиникодиагностических данных.Задачи исследования1.