Автореферат (Персонализированный подход к оптимизации лечения дисфункции тазового дна у женщин)

На правах рукописиВИШНЕВСКИЙ ДМИТРИЙ АЛЕКСЕЕВИЧПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕЧЕНИЯДИСФУНКЦИИ ТАЗОВОГО ДНА У ЖЕНЩИН14.01.23 – урология (медицинские науки)03.02.07 – генетика (медицинские науки)АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква - 2019РаботавыполненавФедеральномгосударственномбюджетномобразовательномучреждениивысшегообразования«Московскийгосударственныймедико-стоматологическийуниверситетим.А.И.Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУВО МГМСУ им. А.И.

Евдокимова МЗ РФ)Научные руководители:доктор медицинских наук, профессорКасян Геворг Рудиковичдоктор медицинских наук, профессорАкуленко Лариса ВениаминовнаОфициальные оппоненты:Гаджиева Заида Камалудиновна - доктор медицинских наук(Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования «Первый Московский государственный медицинскийуниверситет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации (Сеченовский Университет), клиника урологии (им.Р.М. Фронштейна), врач-урологЗинченко Рена Абульфазовна - доктор медицинских наук, профессор(Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медикогенетический научный центр» им.

академика Н.П.Бочкова» Министерствонауки и высшего образования Российской Федерации), заместитель директорапо научно-клинической работе, заведующая лабораторией генетическойэпидемиологииВедущаяорганизация:Федеральноегосударственноебюджетноеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования«Российская медицинская академия непрерывного профессиональногообразования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.Защита диссертации состоится «____» ______________ 2019 г.

в ____ часов назаседании диссертационного совета Д 208.041.06 на базе ФГБОУ ВО МГМСУим. А.И. Евдокимова МЗ РФ по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20стр. 1.С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВОМГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а) ина сайте http://dissov.msmsu.ruАвтореферат разослан «____»_____________2019 г.Учёный секретарьдиссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорАкуленко Лариса Вениаминовна3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияПролапс тазовых органов (ПТО) – патологическое состояние, прикотором мочевой пузырь, матка, влагалище и передняя стенка прямой кишкиобразуют выпячивание, которое выходит за пределы половой щели на позднихстадиях.

Согласно данным мировой статистики, частота встречаемости тазовогопролапса составляет 2,9%-53% (Аполихина И.А., Адикян В.М.2005). Вструктуре гинекологической патологии в России ПТО составляет 28%-40%женского населения (Адамян Л.В., Смольнова Т.Ю., Сидоров В.В.2006), вевропейских странах - около 30% женского населения (Deep M.E., Awwad J.S.,Kaspar H.G. 2003).Долгое время ПТО считалось заболеванием пожилых женщин, однако, внастоящее время все чаще с этой проблемой сталкиваются женщинырепродуктивного возраста (Радзинский В.Е., Дурандин Ю.М., Гагаев Ч.Г.2003).Стрессовое недержание мочи (НМ) - непроизвольная подтекание мочи изуретрыпринапряжениимышцбрюшногопрессаиповышениивнутрибрюшного давления, обусловленного кашлем, чиханием, бегом, ходьбой,резким вставанием, половым актом и т.д.

Стрессовая форма НМ также являетсяраспространенным заболеванием, которое отмечается примерно у третироссийских женщин (Аполихина первоначльымИ.А.,задчАдикян синомВ.М.2005). В Европе и СШАданным заболеванием страдают от 34% до 38% женщин (Milsom I, всякиеAltman D2009).Основным методом лечения стрессовой формы НМ является пластикасинтетической петлей, проведенной под средней частью уретры. Данный методвесьма эффективен, но сопряжен с такими осложнениями, как травма мочевогопузыря и уретры, эрозия стенки влагалища, инфравезикальная обструкция.Несмотря на широкую распространенность ПТО и стрессовой формы НМ,этиопатогенез этих заболеваний до конца неясен, хотя не вызывает сомненийих многофакторная природа, развитие которой обусловлено влияниемгенетических факторов и факторов среды.4К средовым факторам, провоцирующим развитие ДТД, относятсятравматичные роды, множественные роды, тяжелый физический труд вподростковом возрасте, наличие в анамнезе операций на органах малого таза,малоподвижныйобразжизни,сопутствующиезаболевания,акактакжетакиеожирение,предшествующиехроническийибронхит,бронхиальная астма, заболевания с нарушением регуляции моторики толстойкишки и другие (Беженарь, ноеВ.Ф.плжить2010).Генетическая же компонента в этиологии ПТО и НМ изученанедостаточно, хотя уже более 100 лет назад было известно о существованиисемейныхслучаевэтихзаболеваний.Формально-генетическийанализ,выполненный на материале Шведского и Датского близнецовых регистров,позволилподтвердитьмногофакторнуюприродуДТДиустановитьсоотносительный вклад наследственных и средовых факторов в развитие ДТД,составивший 43% и 57% соответственно (Altman D.

2008). Таким образом,проведенные генетико-эпидемиологические исследования обосновали поискконкретныхмолекулярно-генетическихмаркеров,ассоциированныхсразвитием ДТД у женщин (Chiaffarino F. 1999).ВнастоящеевремяпредрасположенностикисследованияДТДпроводятсямаркероввнаследственнойосновномсредигенов,ответственных за механическую структуру тазового дна, в частности, запроцессы синтеза и деградации элементов соединительной ткани (Anger J.T.2006).Так, в ряде зарубежных и отечественных исследований изучалсяполиморфный вариант rs1800012, расположенный в сайте связываниятранскрипционногофактора,расположенныйвгенеCOL1A1.Заменануклеотида гуанина (G) на тимин (Т) в структуре гена COL1A1 приводит кнарушению нормального соотношения аминокислот в молекуле коллагена, чтоведет к ухудшению его механических свойств.

Результаты исследованияполиморфизма rs1800012 оказались весьма противоречивыми. Крупный метаанализ, выполненный в 2014 г. R.M. Ward и соавторами, не показал связиполиморфизма rs1800012 гена COL1A1 с ПТО, но показал ассоциацию развития5тазового пролапса с полиморфизмом rs1800255-A/A гена COL3A. Однакодругой мета-анализ, выполненный в 2015 г.

Cartwright и соавторами, не вывилассоциацию rs1800255-A/A гена COL3A1 с развитием ПТО, но показал наличиеассоциации полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 с развитием ПТО. Стольпротиворечивыеданныетребуютдополнительныхисследованийнанезависимых выборках для проверки роли указанных полиморфизмовколлагеновых белков в развитии тазовой дисфункции.Эти исследования крайне необходимы, поскольку выявление генов,вовлеченных в структуру наследственной предрасположенности к ПТО и НМ,позволит разработать персонализированный подход к профилактике и лечениюэтих патологий, существенно снизить количество осложнений и рецидивовпосле оперативного лечения и, следовательно, повысить качество жизни этойкатегории больных.Цель исследованияОпределить возможности оптимизации лечения дисфункции тазового днау женщин на основе персонализированных генетических и клиникодиагностических данных.Задачи исследования1.

Методом «случай-контроль» создать исследуемую и контрольнуювыборки женщин, страдающих ПТО и НМ и без патологии тазового дна саналогичными анамнестическими данными, относящимися к средовымфакторам риска и заболеваниям, способствующим развитию ДТД.2. Изучить связь однонуклеотидных полиморфизмовrs1800012 генаCOL1A1, rs1800255 и rs1801184 гена COL3A1, rs2236479 гена COL18A1 иих сочетаний c ПТО и НМ.3. Разработатьметодикуиндивидуальнойоценкидефектовподдерживающих структур тазового дна.4. Разработать устройства для оперативного лечения тазового пролапса сучетом локализации тазового пролапса.65. Разработатьустройствадляоперативноголечениястрессовогонедержания мочи с учетом подвижности уретры.Научная новизнаИзученарольоднонуклеотидныхполиморфизмовгенаrs1800012COL1A1, rs1800255 и rs1801184 гена COL3A1, rs2236479 гена COL18A1 и ихкомбинаций в развитии ПТО и стрессового НМ с учетом средовых факторовриска и заболеваний, провоцирующих развитие этих патологий.

Доказано, чтоданные полиморфные алели и их комбинации не являются маркераминаследственной предрасположенности к ПТО и стрессовой формы НМ.Предложенывариантыкомбинированныхсетчатыхимплантов,выполненных из рассасывающегося и нерассасывающегося материала дляоперативного лечения ПТО с учетом локализации дефекта пролапса.Для лечения недержания мочи создано новое изобретение, суть которогозаключается в обеспечении контроля натяжения субуретральной петли,предотвращающей чрезмерное сдавление уретры или недостаточно плотноеприлегание к ней.Теоретическая и практическая значимость работыДоказано, что в будущих исследованиях изучение роли полиморфизмовrs1800012 гена COL1A1, rs1800255 и rs1801184 гена COL3A1, rs2236479 генаCOL18A1, а также их комбинаций в этиологии ПТО и стрессовой формы НМнецелеобразно.Разработка вариантов сетчатых устройств для оперативного леченияПТО, в зависимости от локализации пролапса, позволит индивидуальноподходить к лечению пациенток с этой патологией, снизить количествоосложнений и повысить эффективность оперативного лечения.Новаясубуретральная петля с контролем натяжения позволит предотвратитьчрезмерное сдавление уретры или недостаточно плотное прилегание к ней.Положения, выносимые на защиту1.Наличие аналогичных данных в анамнезе пациенток исследуемой и7контрольной выборок позволило исключить роль средовых факторов вразвитии ПТО и стрессовой формы НМ и определить значимостьизучаемых генетических факторов2.Однонуклеотидные полиморфизмы rs1800012 в гене COL1A1,rs1800255 и rs1801184 в гене COL3A1 и rs2236479 в гене COL18A1 неявляютсягенетическимимаркераминаследственнойпредрасположенности к развитию пролапса тазовых органов и стрессовойформы недержания мочи.3.Комбинации однонуклеотидных полиморфизмов rs1800012 в генеCOL1A1, rs1800255 и rs1801184 в гене COL3A1 и rs2236479 в гененеCOL18A1являютсягенетическимимаркераминаследственнойпредрасположенности к развитию пролапса тазовых органов и стрессовойформы недержания мочи.4.Трёхмерные индивидуальные модели тазового дна, создаваемыеоптическимсканнером,позволяютсвысокойэффективностьюопределить различные виды дефектов тазовых структур.5.Среди пациенток, обращающихся к урологу по поводу пролапсатазовыхорганов,распределениетиповдефектовтазовогоднаопределяется следующим образом: центральный передней стенки – 24%,латеральныйпереднейстенки–7%,ассиметричный–10%,уретроцистоцеле - 19%, изолированный маточный пролапс – 10%,энтероцеле – 4%, смешанный (цистоцеле в сочетании с маточнымпролапсом, цисторектоцеле) – 26%.6.Персонализированные методы лечения пролапса органов тазовогодна могут быть основаны на комплексной оценке типов дефектов.Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования внедрены в клиническую практику ГБУЗ«Городская клиническая больница им.

С.И. Спасокукоцкого» Департаментаздравоохранения города Москвы, а также используются в учебном процессе8кафедры урологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова.Личное участие автораАнализ литературных данных, сбор генетического материала, обработкаклинических данных, статистическая обработка, интерпретация результатов,обоснование научных результатов и их обобщение выполнены автором лично.Апробация результатовДанные, полученные в ходе диссертационной работы, были представленыиобсужденынаВсероссийскойнаучно-практическойконференции«Современные достижения колопроктологии» (Суздаль 2018), на форуме«ПОСТГЕНОМ»(Казань2018г.),Российскомобществеурологов(Екатеринбург 2018), XVII ассамблее «Здоровье Москвы» (Москва 2018), 6конгрессе BALTIC (Таллин 2019).Апробация диссертация состоялась на научно-практической конференцииколлектива кафедры урологии и кафедры медицинской генетики ФГБОУ ВОМГМСУ им.