Автореферат (Производные замещенных бензаминоиндолов и пирролохинолонов – новый класс соединений с противомикробной активностью)

На правах рукописиСТЕПАНЕНКО ИРИНА СЕМЕНОВНАПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗАМИНОИНДОЛОВИ ПИРРОЛОХИНОЛОНОВ – НОВЫЙ КЛАСС СОЕДИНЕНИЙС ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология(медицинские науки)Авторефератдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 20191Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждениивысшего образования «Национальный исследовательский Мордовский государственныйуниверситет им. Н. П. Огарёва» Минобрнауки РоссииНаучный консультант:доктор медицинских наук, доцентБлинова Екатерина ВалериевнаОфициальные оппоненты:Шимановский Николай Львович – член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,профессор,ФГБОУВО«Российскийнациональныйисследовательскиймедицинскийуниверситет имени Н.

И. Пирогова» Минздрава России, кафедра молекулярной фармакологиии радиобиологии имени академика РАМН П. В. Сергеева Медико-биологического факультета,заведующий кафедрой;ЧернухаМаринаЮрьевна–доктормедицинскихнаук,ФГБУ«Национальныйисследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академикаН.

Ф. Гамалеи» Минздрава России, лаборатория молекулярной эпидемиологии госпитальныхинфекций, ведущий научный сотрудник;Кинзирский Александр Сергеевич – доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России,заместитель директора.Ведущая организация:ФГБОУуниверситет» Минздрава РоссииЗащитасостоится«____»ВО«Смоленский_____________2019г.государственныйв___часовмедицинскийназаседаниидиссертационного совета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО Первый Московский государственныймедицинский университет имени И. М.

Сеченова Минздрава России (СеченовскийУниверситет) по адресу: 119991, г. Москва, улица Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (119034, г. Москва, Зубовскийбульвар, д.37/1) и на сайте организации: www.sechenov.ruАвтореферат разослан «____» ___________ 2019 года.Ученый секретарь диссертационного советад.м.н., профессорДроздов Владимир Николаевич2Актуальность темы исследованияМикроорганизмы миллионы лет благополучно сосуществуют с другими живымиорганизмами и проявляют наибольшую генетическую и метаболическую активность. Микробыразработалиразличныемеханизмы,чтобывыживатьвнеблагоприятныхусловиях,создаваемых конкурентными экологическими проблемами [WHO, 2015; Parhizgari N.

et al.,2017; Ciumac D. et al., 2017; Yokoyama M. et al., 2018; Козлов Р. С. и др., 2018; Moravej H. et al.,2018]. Жизнедеятельность микроорганизмов зависит от различных факторов окружающейсреды. Влияние этих факторов может быть, как благоприятным, так и неблагоприятным.Неблагоприятноебактерицидном,воздействиефакторовразрушающемклеткиокружающейпрокариотсредыдействии,можетвыражатьсявбактериостатическом–подавляющем рост и размножение микроорганизмов действии, мутагенном – изменяющемнаследственные свойства микробной клетки [Косяченко Н. С. и др., 2015; Роганова Н. Б.

и др.,2017; Willey J. M. et al., 2018]. Факторы окружающей среды, оказывающие неблагоприятноевоздействие на клетки прокариотических микроорганизмов включают биотические иабиотические воздействия. Абиотические факторы – факторы неживой природы имеютразличные принципы классификации. Условно антропогенные факторы (по происхождению) –это действие абиотических факторов, усиленныхвоздействием человека, включаютхимические – классы различных неорганических и органических соединений, которыеобладают способностью подавлять рост и размножение или вызывать гибель прокариот(антисептики, дезинфектанты, консерванты и антибиотики) [Karthikeyan K., 2010; Шандала М.Г., 2015; Давыдов А.

В., 2017; Willey J. M. et al., 2018]. Химические абиотические факторывнешней среды широко используются для подавления роста и размножения и уничтоженияпатогенных микроорганизмов [Yadav N. et al., 2017; Obayiuwana A. et al., 2018; Willey J. M. etal., 2018]. Экологические факторы могут выступать как ограничители, обусловливающиеневозможность существования тех или иных микроорганизмов в данных условиях, какмодификаторы,определяющиеморфофункциональныеизмененияпрокариотраздражители, вызывающие приспособительные изменения физиологическихикакфункций[Косяченко Н. С. и др., 2015; Парахонский А. П., 2016; Мишина И. Ю.

и др., 2017; Роганова Н.Б. и др., 2017; Ciumac D. et al., 2017; Obayiuwana A. et al., 2018].Проблема приспособительных реакций, определивших в совокупности резистентность кактивно используемым химическим факторам окружающей среды, таким как антибиотики,дезинфектанты и другие, становится все более актуальной и тревожной в XXI веке [Кобзев Е.Н. и др., 2015; Зеленая К.

В. и др., 2017; Ефимочкина Н. Р. и др., 2017; Канищев В. В., ЕремееваН. И., 2017; Козлов Р. С. и др., 2018]. Поскольку бесконтрольное применениепротивомикробных средств в пищевой промышленности в качестве консервантов, в3животноводстве и сельском хозяйстве в качестве дезинфектантов и химиотерапевтическихсредств неизбежно влечет формирование устойчивости микроорганизмов к наиболее частоприменяемым антимикробным препаратам. В большинстве регионов мира и России, в томчисле, получают распространение антибиотикорезистентные штаммы, как грамположительных(стафилококки,энтерококки),такиграмотрицательныхбактерий(энтеробактерии,псевдомонады и др.) [Pop-Vicas A. et al., 2008; Snitkin E.

S. et al., 2012; Козлов Р. С. и др., 2015;Эйдельштейн М. В. и др., 2017; Сухорукова М. В. и др., 2017; Natan M., Banin E., 2017;Романов А. В. и др., 2017]. Ежегодно от инфекционной патологии в мире погибают околодвадцати миллионов человек. Ежегодная заболеваемость инфекционными заболеваниямиисчисляется сотнями миллионов случаев. Трудности лечения и профилактики инфекционныхзаболеваний, обусловленные разнообразием биологических форм возбудителей, колоссальнойадаптационной способностью микроорганизмов и постоянным возникновением форм смножественной резистентностью, появлением новых видов микроорганизмов, определяютактуальность проблемы создания новых противомикробных препаратов. В то же время,перспективы разработки и внедрения новых антимикробных средств выглядят, прямо сказать,удручающе [Савельев В.

С. и др., 2012; Tacconelli E. et al., 2018].Степень разработанности темы исследованияПри проведении микробиологического мониторинга в течении последних пяти лет былотмечен возросший удельный вес полирезистентных метициллинрезистентных штаммовS.aureus,P.aeruginosa,множественнаялекарственнаяустойчивостьсемействаEnterobacteriaceae к трем и более препаратам антимикробного действия [Lai C. C.

et al., 2014;Козлова Н. С., 2014; Козлов Р. С. и др., 2015; WHO, 2015; Эйдельштейн М. В. и др., 2017;Сухорукова М. В. и др., 2017; Petchiappan A., Chatterji D., 2017; Романов А. В. и др., 2017].Необходимость поиска новых высокоэффективных и безопасных противомикробныхсоединений закреплена в Российской Федерации на законодательном уровне по РаспоряжениюПравительства РФ от 25 сентября 2017 г. № 2045-р «О стратегии предупрежденияраспространения антимикробной резистентности в РФ на период до 2030 г.».Одним из основных современных направлений в разработке противомикробныхсоединений является синтез аналогов и производных уже исследованных препаратов.

Внастоящеевремяимеетсяболеепятнадцатимиллионовхимическихсоединенийспротивомикробной активностью, выделенных из природных источников и полученныххимическим синтезом, но лишь десятки удовлетворяют требованиям, предъявляемым попротивомикробному действию и биологической безопасности [Ling L. L. et al., 2015; Brown E.D. et al., 2016].4Всовременныхусловиях,исследованиякоторыебазируетсянаодномизфундаментальных принципов преодоления резистентности микроорганизмов – поиск новыхсоединений с антимикробной активностью и, может быть, с иным механизмом действия –несомненно, вызывают интерес [Косинец А. Н.

и др., 2014; Распоряжение Правительства РФ от25 сентября 2017 г. № 2045-р].В течение последних десятилетий неизменно актуальными остаются работы в областихимии индола и его производных. Это обусловлено тем, что индольная структура лежит воснове многих природных и синтетических физиологически активных веществ. Особое место вхимии индола занимают аминоиндолы. Так индольный фрагмент содержат молекулынезаменимой белковой аминокислоты триптофана, биогенного амина серотонина и многихдругих биологически активных соединений. Особый интерес представляют аминоиндолы саминогруппой в бензольной части молекулы.

Эти соединения, как любые ароматическиеамины, могут давать различного рода производные с участием аминогруппы [Ямашкин С. А. идр., 2006; 2008; Alyamkina E. A. et al., 2017].В работе проводились исследования по изучению взаимодействия β-диоксосоединений сзамещенными аминоиндолами с различным положением аминогруппы в бензольном кольце.Полученные амиды, енамины представляют интерес сами по себе как биологически активныевещества, а также как исходные соединения для получения трициклических гетеросистем –пирролохинолонов.

Эти соединения являются структурными фрагментами некоторыхалкалоидов (например, алкалоида «Вомипирина») и коферментов некоторых бактериальных иживотных дегидрогеназ (например, «Метоксатина» – кофермента PQQ). Новая группасодержит также соединения, которые оказывают влияние на метаболизм микроскопическихгрибов [Ямашкин С.

А. и др., 2006; 2008; Кадималиев Д. А. и др., 2014; Alyamkina E. A. et al.,2017], что и явилось отправной точкой для настоящего исследования. Производныепирролохинолинаужеиспользуютсядляуничтоженияклиническилатентныхмикроорганизмов [Bek Petra Khel'ga et al., 2009].Исследованнаягруппахимическихсоединенийявляетсяновымабиотическимхимическим фактором, оказывающим неблагоприятное воздействие на прокариотическиемикроорганизмы.

Полученные соединения проявляют противомикробную активность вотношении условно-патогенных и патогенных микроорганизмов и со временем способнызанять свое место в резерве противомикробных средств.Цель работы: разработка, получение нового класса синтетических лекарственныхсредств, на основе замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов, способных оказыватьпротивомикробное действие на прокариотические микроорганизмы и научно-практическоеобоснованиебезопасногоиспользованиявыявленной5противомикробнойактивностииндолиламидов и пирролохинолонов для повышения эффективности противомикробнойхимиотерапии.Задачи исследования:В соответствии с поставленной целью при выполнении работы решались следующиезадачи:1.

Синтезировать серию индолиламидов и пирролохинолонов на основе замещенных 4-, 5-, 6-,7-аминоиндолов.2. Исследовать способность полученных новых соединений замедлять рост, размножение иливызывать гибель прокариотических микроорганизмов.3. Определить чувствительность тест-штаммов условно-патогенных микроорганизмов иопытныхштаммовусловно-патогенныхинекоторыхпатогенныхмикроорганизмов,представителей семейств Micrococcaceae, Streptococcaceae, Bacillaceae, Enterobacteriaceae,Moraxellaceae, Pseudomonadaceae, Sphingomonadaceae, Xanthomonadaceae к новой группесоединений.4. Изучить токсические эффекты новой группы соединений, производных 4-, 5-, 6-, 7аминоиндолов при воздействии на клетки прокариот и эукариотические клетки in vitro.5.