Автореферат (Активность изофермента CYP 3A4 при различных функциональных классах (по NYHA) хронической сердечной недостаточности - значение для персонализации фармакотерапии)

На правах рукописиЖЕСТОВСКАЯ АННА СЕРГЕЕВНААКТИВНОСТЬ ИЗОФЕРМЕНТА CYP3A4 ПРИ РАЗЛИЧНЫХФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССАХ (ПО NYHA) ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙНЕДОСТАТОЧНОСТИ: ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИФАРМАКОТЕРАПИИ14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТДиссертации на соискание учёной степеникандидата медицинских наукМосква 20182Работа выполнена в ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)Научный руководитель:Академик РАН, доктор медицинских наук,профессорКукес Владимир ГригорьевичОфициальные оппоненты:Жердев Владимир Павлович - доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ "НИИфармакологии имени В.В.

Закусова", лаборатория фармакокинетики, заведующийлабораториейСиницына Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, ФГБОУ ДПО«Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»Минздрава Росии, кафедра клинической фармакологии и терапии, профессор кафедрыВедущая организация: Федеральное государственное автономное образовательноеучреждениевысшегообразования«Российскийуниверситетдружбынародов»Минобрнауки РоссииЗащита диссертации состоится «___» ______ 2018 года в _____ часовна заседании Диссертационного Совета Д.208.040.13 при ФГАОУ ВО ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М.

Сеченова МинздраваРоссии (Сеченовский Университет) (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2)С диссертацией можно ознакомиться в ЦНМБ ФГАОУ ВО Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России(119034, г. Москва, Зубовский бульвар, дом 37/1) и на сайте организации www.sechenov.ruАвтореферат разослан «__» ______ 2018 годаУченый секретарь диссертационного советаДоктор медицинский наук, профессорДроздов Владимир Николаевич3ОБЩАЯ ХАРАКТРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы диссертацииХроническая сердечная недостаточность (ХСН), несмотря на современныевозможности медикаментозного и хирургического лечения, продолжает оставатьсяоднимизнаиболеетяжёлых,распространённыхипрогностическинеблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы иприводит к наибольшему числу летальных исходов и случаев инвалидизации.

Нипо какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько отсердечно-сосудистых заболеваний. [ВОЗ, 2015 г.]. В основе современныхрекомендаций по лечению ХСН лежит рациональная медикаментозная терапия.Известно, что цитохром P450 принимает участие в метаболизме более 70%всех применяемых с настоящее время лекарственных средств (ЛС) [Kukes, V.G.,2008].

Он также обладает способностью метаболизировать практически всехимические соединения. Определение активности цитохрома P450 3A4 (CYP3А4)является важной задачей для фармакотерапии, особенно при одновременномназначении нескольких ЛС.Активность CYP3A4 снижается при заболеваниях, сопровождающихсянарушением функции печени, в том числе и при хронической сердечнойнедостаточности, так как одним из факторов, влияющих на активностьизоферментов цитохрома P450, является гипоксия, связанная с развитием итяжестью хронической сердечной недостаточности [du Souich P., 2011].

Так какразвитие гипоксии у пациентов с хронической сердечной недостаточностьюявляется обратимым процессом, проблема медикаментозной коррекции этогоуниверсального процесса, происходящего на клеточном уровне при всехкритических состояниях человеческого организма, относится к числу наиболееважных. По мнению ряда авторов, антиоксиданты – группа лекарственных средств,улучшающих утилизацию циркулирующего в организме кислорода и повышающихустойчивость к гипоксии– являютсяоднимииз самых перспективныхлекарственных препаратов [Лукьянчук В.Д.,1998, Смирнов А.В.,1998, ЛукьяноваЛ.Д., 2002,].В ранее проведённых исследованиях доказана возможность антиоксидантоввыступать в качестве средств регуляции биотрансформации и фармакологического4действия лекарственных веществ, путем изменения активности ферментовметаболизма ксенобиотиков, в том числе системы цитохрома Р450 [ШумянцеваВ.В.,2014].Поданнымэлектрохимическогоисследованияэтилметилгидроксипиридина малата зафиксирован рост катодного тока, чтосвидетельствует о протекании восстановительных процессов и индуцирующемвлиянии этого препарата на CYP3A4 [Отделёнов В.А., 2013].

Академик Кукес В.Г.ссотрудниками[2013]доказал,чтоэтилметилгидроксипиридинамалат(Этоксидол) способен активировать CYP3A4 у пациентов с ХСН. Поэтому для наспредставляетсяактуальнымвопросдальнейшегоизучениявлиянияэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) на метаболическую функциюпечени у пациентов с различными классами ХСН, в частности его влияние наактивность CYP3A4 и клинические значения изменений его активности упациентов с ХСН.Цель исследования - повышение эффективности персонализированной терапиипациентов с ХСН за счёт включения в схему стандартной терапии антиоксидантаэтилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).Задачи исследования1.

Выявить взаимосвязь активности CYP3A4 по отношению концентрации 6βгидроксикортизола к концентрации кортизола (6 β-гидроксикортизол/кортизол)и уровней биомаркера ХСН – мозгового натрийуретического пептида (BNP) иальдостерона у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней послевнутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата(Этоксидола).2. ИзучитьвлияниеантиоксидантаэтилметилгидроксипиридинамалатаЭтоксидола на активность CYP3A4 по отношению концентрации 6βгидроксикортизола к концентрации кортизола (6β-гидроксикортизол/кортизол)у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней после внутривенного введения100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).3.

Оценить изменения уровня биомаркера ХСН – мозгового натрийуретическогопептида (BNP) и альдостерона у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней5после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола).4. Оценить изменение показателей газообмена (по уровням PаO2, PаCO2, SO2) иметаболита эритроцитов 2,3-ДФГ у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7дней после внутривенного введения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола).5.

Оценить клиническую эффективность включения в схему стандартной терапиипациентов I, II и III ФК ХСН антиоксиданта этилметилгидроксипиридинамалата (Этоксидола).Научная новизна исследованияПодтвержденавзаимосвязьмежду уровнем активностиCYP3A4 поотношению 6-ß-гидроксикортизол/кортизол и уровнями биомаркера ХСН –мозгового натрийуретического пептида (BNP) и альдостерона у пациентов I, II и IIIФК ХСН.Доказано, что применение этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола)в дозе 100 мг/сутки внутривенно в течение 7 дней приводит к достоверномуповышению активности CYP3A4 по отношению 6-ß-гидроксикортизол/кортизол,что сопровождается достоверным снижением уровня биомаркера ХСН – мозговогонатрийуретического пептида (BNP) и альдостерона у пациентов I, II и III ФК ХСН.Применение этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) в дозе 100мг/сутки внутривенно в течение 7 дней достоверно улучшает показателигазообмена, отмечается повышение уровня парциального давления кислорода(PаO2) и уровня насыщения кислородом гемоглобина в эритроцитах (SO 2) иснижение уровня PаCO2 и метаболита эритроцитов 2,3-ДФГ у пациентов I, II и IIIФК ХСН.Теоретическая и практическая значимость работыВключение антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола)в схему стандартной терапии пациентов I, II и III ФК ХСН и способствуетувеличению толерантности к физической нагрузке.Результаты исследования6актуальны для всех медицинских учреждений, где находятся пациенты с ХСН.Внедрение результатов проведенного исследования позволяет улучшить качестволечения пациентов I, II и III ФК ХСН и снизить количество нежелательныхлекарственныхреакций.Результатыисследованияактуальныдлявсехмедицинских учреждений, где находятся пациенты с ХСН.Основные положения, выносимые на защиту:1.

Существует взаимосвязь активности CYP3A4 по отношению концентрации 6βгидроксикортизола к концентрации кортизола (6 β-гидроксикортизол/кортизол) иуровней биомаркера ХСН – мозгового натрийуретического пептида (BNP) иальдостерона у пациентов I, II и III ФК ХСН до и через 7 дней после внутривенноговведения 100 мг/сутки этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола).2.

Результатом внутривенного введения этилметилгидроксипиридина малата(Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки в течение 7 дней на фоне стандартной терапииявляетсяповышениеактивностиCYP3A4поотношению6-ß-гидроксикортизол/кортизол у пациентов I, II и III ФК ХСН, коррекцииметаболических нарушений и, как следствие, к снижению уровня биомаркёра ХСН– мозгового натрийуретического пептида (BNP) и альдостерона.3. Результатом внутривенного введения этилметилгидроксипиридина малата(Этоксидола) в дозе 100 мг/сутки в течение 7 дней на фоне стандартной терапииявляется улучшение показателей газообмена: повышение уровня парциальногодавления кислорода (PаO2) и уровня насыщения кислородом гемоглобина вэритроцитах (SO2), снижения уровня PаCO 2 и метаболита эритроцитов 2,3-ДФГ упациентов I, II и III ФК ХСН.4. Добавление антиоксиданта этилметилгидроксипиридина малата (Этоксидола) вдозе 100 мг/сутки внутривенно в течение 7 дней к стандартной терапии пациентовс ХСН улучшает эффективность персонализированной терапии пациентов с ХСН иоказывает благоприятное влияния на клиническое состояние пациентов.Степень достоверности и апробация результатовОсновныеконференциирезультаты«Клиническаядоложеныифармакологияобсужденывнаразвитиимеждународнойметодологии7персонализированной медицины» (Москва, 2017) и на научно-практическойконференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутреннихболезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.

И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) (2018 г.).Личный вклад автораАвтору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационногоисследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по темедиссертации, набор пациентов, клиническое обследование и наблюдение забольными, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение ианализ полученных результатов, формулировка выводов, написание статей идиссертации выполнено лично автором. Вклад автора является определяющим изаключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: отопределения цели и постановки задач до клинической реализации исследования,анализа результатов и внедрения их в практику.Внедрение результатов в практикуРезультаты исследования используются в работе отделения терапии ГКБ им.И.В. Давыдовского, а также в учебном процессе на кафедре клиническойфармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО Первый МГМУим.

И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).Соответствие диссертации паспорту научной специальностиДиссертация соответствует шифру специальности 14.03.06 - фармакология,клиническая фармакология, а также области исследования согласно пунктам 11 и18.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из которых 3 статьив журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов иизданий, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежном издании, получен 1патент РФ.8Объём и структура работыДиссертацияизложенана144страницахмашинописноготекста,иллюстрирована 9 гистограммами, 3 рисунками, содержит 19 таблиц.