Текст отзыва оппонента 1 (Изменения цитоархитектоники, метаболической активности нейронов и экспрессии эстрогеновых рецепторов в ядрах гипоталамуса и передне-базального комплекса мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии), страница 2

Появление вмозге человека этих форм рецептора, характеризующихся выпадением значительнойчасти связывающегося с лигандами домена, свидетельствует о возможности блокированияили частичного снижения эффективности действия эстрогенов.Вынесенное на защиту положение 3 и выводы 8 и 9 вытекают из представленныхрезультатов в этом разделе исследования по анализу сплайсинговых вариантов ERoL ипредставляются абсолютно логичнь1ми и вполне обоснованными.

Этот разделдиссертационной работы можно охарактеризовать как строго аналитичный, наиболеерезультативный и пракгически значимый.Оценка локального уровня биосинтеза эстрогенов в мозге осуществлена припомощи иммуногистохимического определения экспрессии ароматазы. При старениивь1явлено увеличение содержания этого фермента в супраоптическом ядре гипоталамуса ив базальном ядре передне-базального мозга. При этом увеличение локального синтезазэстрогенов ассоциируется с увеличением метаболической активности нейронов висследованнь1х струюурах и со снижением уровня циркулирующих эстрогенов иандрогенов.

В большинстве ядер гипоталамуса локальный уровень синтеза эстрогеновснижается как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистом слабоумии, чтопредполагает их локальный дефицит. Полученные результаты позволили авторусформулировать положение 4, вь1несенное на защиту, и нашли отражение в выводе 7,которые представляются полностью обоснованными.З. достоверность и новIIзна исследования, полученных результатовОписание исследуемьк струкгур мозга соответствует представленным вдиссертации их изображениям. Результаты количественного анализа по всемпримененным методикам представт1яются достоверными, а выбранные методыстатистической обработки адекватными.В диссертационном исследовании Т.А.

Ишуниной впервые дана оценкаметаболической активности нейронов при старении и болезни Альцгеймера ввертикальном ядре диагонального поля Брока, медиальном мамиллярном ядре итуберомамиллярном ядре. Автором получены новь1е данные об изменении размеровперикарионов, комплекса Гольджи и уровня экспрессии вазопрессина в конкретнь1хструктурах гипоталамуса и передне-базального мозга человека при сосудистомслабоумии. Т.А.

Ишуниной впервые определены изменения иммуноцитохимическойэкспрессии рецепторов эстрогенов и ароматазы в ядрах гипоталамуса и переднебазального мозга человека при старении, болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии.Вь1явление в медиальном мамиллярном ядре сплайсинговых вариантов ЕRоL,идентификация их нового варианта МВ 1 и данные об особенностях его экспрессии,связаннь1х с полом, возрастом и менопаузой, являются приоритетными.4. Значимость для науки и практики полученных автором результатовПолученные Т. А.

Ишуниной результаты диссертационного исследованиярасширяют существующие представления об участии ядер гипоталамуса и переднебазального комплекса мозга человека в процессе старения и патологического слабоумия.Анализ особенностей экспрессии рецепторов эстрогенов и выявление их сплайсинговыхвариантов в ядрах гипоталамуса и передне-базального мозга человека при старении,болезни Альцгеймера и сосудистом слабоумии намечают пути дальнейших исследований.данные об экспрессии ЕRсі в нейронах ядер гипоталамуса и передне-базальногомозга имеют праmическое значение для диагностики болезни Аjlьцгеймера впатогистологической пракгике.

Очевидное значение для медицинской практики, вчастности, при назначении заместительной терапии эс'1рогенами женщинам в пери- ипостменопаузе, имеют полученные Т.А. Ишуниной сведения о повь1шении экспрессиисплайсин1ювого варианта рецегггора эстрогенов hШ 1 в туберомамиллярном ядрегипоталамуса.5. достоинства и недостатки в содержании и оформлении диссертацииНекоторые замечания.1.Неконкретность выводов и положений, вынесеннь1х на защиту. Их формулировкамогла быть более строгой и академичной, если бы не содержала позиции дискуссионногохарактера, которые более уместны в разделе «Обсуждение результатов».

При этом следуетподчеркнуть, что это замечание не касается содержательной части положений и выводов инисколько не умаляет их научной значимости,2.Расхождения с действующей Teminologia Anatomica в названии исследуемьIхструктур базальной части конечного мозга (рагs Ьаsаіis teiencephaii тА) и гипоталамуса.Ниже приведен перечень вопросов, обсуждение которь1х, на наш взгляд, могло быдополнить и, возможно, углубить интерпретацию полученньK автором результатовдиссертационного исследования.1.Было бы целесообразно обсудить изменения при деменции, касающиеся нейронови гтIиальньK клеток, не только в общих терминах, таких как метаболическая активность, а4с учетом уже известньIх данных об участии акгивируемых эстрогенами внутриклеточныхсигнальнь1х путей в контроле выживания, роста аксонов и синаптогенеза.

В связи с этимпопутно возникает вопрос о том, насколько адекватно определение акгивности комплексаГольджи для выживания нейронов, поддержания их дифференцированного состояния инервнь1х связей в Щ1С? для оценки эффекгивности проявления нейропротекторныхмеханизмов нам кажется более актуальным определение экспрессии молекул в ключевь1хсигнальнь1х каскадах, например, таких как Р13-К, ШККuЗгg, Akt и др.2.Активизацию нейронов вертикального ядра диагонального поля при болезниАльцгеймера автор обсуждает в контексте повь1шения уровня NGF. В этой связивозникает вопрос о том, являются ли холинергические нейроны передне-базального мозгамишенями только этого нейротрофина, и не вносят ли вклад другие члены одноименногосемейства или другие нейротрофические факторы в этот эффекг.

В пользу такойвозможности свидетельствуют данные об экспрессии в холинергических нейронахпередне-базального мозга и стриатума рецепторов ТгkА, Тг1В и р75 (SоЬгеViеlа et а1.,1999; Milne et а1., 2015; КWаkоwskу et а1., 2016). Автор указывает, что увеличениеметаболической активности нейронов супраоптического ядра и паравешрикулярного ядрасопровождалось увеличением экспрессии рецептора р75 и ЕRсі (с.33, 181). Как этосогласуется с учетом многочисленнь1х данных о том, что ERoL поддерживает вь1живаниенейронов, а действие лигандов через рецепгорный вход р75 увеличивает вероятность ихвступления в апоптоз?3.Предполагает ли механизм нейропротекторного действия эстрогенов сигнализациючерез мембранные метаботропные рецепторы эстрогенов, связаннь1е с G-белком (GРЕR) иможет ли этот рецепторный вход иметь значение и модулироваться при деменции.4.Почему результаты изучения экспрессии вазопрессина методом гибридизацииin situ в супраоптическом ядре при сосудистом слабоумии не нашли отражения в выводах?ЗаключениеТаким образом, диссертация Ишуниной Татьяны Александровны на соисканиеученой степени доктора медицинских наук является научно-квалификационной работой, вкоторой на основании вь1полненных автором исследований разработаны теоретическиеположения, совокупность которых можно квалифицировать как научное достижение вразвитии научного направления по анаjlизу молекулярных и клеточнь1х механизмовдеменции, что соответствует требованиям п.

9 «Положения о порядке присужденияученых степеней», утверждённого постановлением Правительства РФ №842 от24.09.2013г. (в редакции Постановления Правительства РФ от 28.08.2017 №1024),предъявляемым к докторским диссертациям, а ее автор заслуживает присужденияискомой ученой степени по специальности о3 .03 .04 -клеточная биология, цитология,гистология.Официальный оппонент,доктор медицинских наук, 14.00.23 -гистология и эмбриология человека, профессор,заведующий кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии ФГОУ ВО «Казанскийгосударственный медицинский университет» МЗ РФ420012 Казань, ул. Бутлерова 49тел. (843) 292-76-19сhеlуshеv-kzп@уапdех.гuЧелышев Юрий Александрович5.