Автореферат (Депрессивные расстройства монополярного течения (клиника и дифференцированные подходы к терапии))

На правах рукописиТихонова Юлия ГулямовнаДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА МОНОПОЛЯРНОГО ТЕЧЕНИЯ(КЛИНИКА И ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ)14.01.06 – ПсихиатрияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква – 20192Диссертационная работа выполнена в федеральном государственномавтономном образовательном учреждении высшего образования ПервыйМосковский государственный медицинский университет имени И.М. СеченоваМинистерство здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)Научный консультант:член-корреспондент РАН,доктор медицинских наук,профессорКинкулькина Марина АркадьевнаОфициальные оппоненты:Аведисова Алла Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральноегосударственноебюджетноеучреждение«Национальныймедицинскийисследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П.

Сербского»Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва, Отдел терапиипсихических и поведенческих расстройств, руководитель отделаИванов Станислав Викторович - доктор медицинских наук, профессор,Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центрпсихического здоровья», г. Москва, главный научный сотрудникШмилович Андрей Аркадьевич - доктор медицинских наук, доцент, Федеральноегосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования«Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.Москва, кафедрапсихиатрии и медицинской психологии лечебного факультета, заведующий кафедройВедущая организация: Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (ФГАОУ ВОРУДН Министерства науки и высшего образования РФ)Защита состоится «_____»_________________2019 г.

в _____ часов на заседанииДиссертационного совета Д 208.040.07 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВО ПервыйМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (119034, г.Москва, Зубовский бульвар, д. 37/1) и на сайте организации: https://sechenov.ruАвтореферат разослан «_____»_________________2019г.Ученый секретарьДиссертационного Совета Д 208.040.07доктор медицинских наук, профессорДамулин Игорь Владимирович3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность исследованияДепрессияявляетсянаиболеераспространеннымпсихическимзаболеванием, ассоциируемым с высоким риском нетрудоспособности иснижения качества жизни [Brodaty H et al, 2001; Simon GE et al, 2003; Patten SBet al, 2006; Ferrari AJ et al, 2010].

Заболеваемость депрессией оценивается в4,3% в год и 11,1-14,6% в течение жизни [Greden JF et al, 2001; Simon GE et al,2003; Andrade L et al, 2003; Vos T et al, 2010; Bromet E et al, 2011]; средняядлительность депрессивного эпизода составляет 6-10 недель [Spijker J et al,2002], средняя длительность заболевания – 37,7 недель [Ferrari AJ et al, 2010].Эпидемиологические исследования показывают риск развития повторногодепрессивного эпизода в течение жизни в 40-75% [Eaton WW et al, 2008;Hardeveld F et al, 2013; Steinert C et al, 2014], еще выше частота рецидива вклинических исследованиях – 80-90% [Mueller TI et al, 2009; Mocking RJT et al,2016]. В среднем частота депрессивных эпизодов у больных с рекуррентнойдепрессией оценивается от 5 [Kessler RC et al, 1998] до 9 [Hardeveld F et al,2013] фаз в течение жизни.

Динамика течения рекуррентной депрессии частохарактеризуется ускорением цикла и увеличением степени тяжести с каждымпоследующим эпизодом, особенно в отсутствие адекватного лечения [Greden JFet al, 2001; Eaton WW et al, 2008; Hardeveld F et al, 2013].Десятки лет изучений нейробиологических механизмов депрессии, поискибиомаркеров,обладающихдиагностическойценностьюилиспособныхпрогнозировать результат лечения, не принесли значимых, применимых вклинической практике результатов. Одной из причин многие специалистыназывают современные диагностические классификации, не учитывающиегетерогенность депрессии и полиморфность ее симптоматики [Kapur S et al,2012; Hek K et al, 2013; Fried EI et al, 2014; Strawbridge et al, 2017].

В литературеописано, по меньшей мере, 15 депрессивных подтипов, дифференциациякоторых проводилась на основе выраженности депрессивной симптоматики,конкретныхкомбинацийсимптомов(меланхолическая,атипичная,4психотическая), особенностях дебюта заболевания (возраст начала заболевания,сезонность фаз, послеродовые депрессии), особенностях течения (однократныйэпизод, рекуррентное, хроническое течение) [Fried EI et al, 2015; van Loo HM,2015; Bayes AJ et al, 2018]. Однако, рассматривая концепцию классификациикак структуры, построенной на основе единства этиологии и патогенеза,клинико-психопатологическихпроявленийболезнииихдинамики[Краснов ВН, 2010], вопрос типологии депрессии остается нерешенным.Многие ученые высказываются о необходимости изменения диагностическихподходов и разработки новой классификации [Lux V et al, 2010; Kapur S et al,2012; Cuthbert B et al, 2013; Fried EI et al, 2015; Maj M, 2014; 2016].Терапия депрессий, несмотря на накопленный опыт эмпирических инаучных данных, до сих пор остается значимой клинической проблемой.Эффективность психофармакотерапии антидепрессантами по разным даннымсоставляет 40-70% [Мосолов СН, 1995; Bauer M et al, 2013].

Мета-анализы,изучавшиерезультатынезначительносравнительныхпревосходящуюисследований, показывают лишьилидажеравнуюэффективностьантидепрессантов по сравнению с плацебо [Turner EH et al, 2008; Gibbons RDet al, 2012; Pigott HE et al, 2015]. Несмотря на большое количество работ, донастоящего времени нет убедительных данных преимущества применения тойили иной терапевтической тактики; не доказаны факторы, определяющие иливлияющие на эффективность лекарственного препарата; алгоритмы лечениядепрессии носят скорее рекомендательный характер [Uher R et al, 2011; Bauer Met al, 2013; Trivedi MH, 2016; Fried EI., 2017]. Полиморфность клиническойкартины депрессии, отсутствие единых диагностических и терапевтическихстандартов,методовобъективнойоценкинепозволиливыделитьунифицированных клинических предикторов.Наиболее перспективным в определении предикторов эффективностиантидепрессивной терапии в настоящее время является фармакогенетическийподход.Исследованияопределилирядгенов-кандидатоввкачествепредикторов эффективности терапии антидепрессантами и риска развития5побочных эффектов: гены белков серотонинергической системы, транспортныхбелков семейства ABC, изофрементов системы цитохрома Р-450 [Mullins N,Lewis CM, 2017; Serretti A, 2017].

В России проведено лишь несколькоисследований,изучавшихвлияниеCYP2D6,CYP2C19иABCB1нафармакологический ответ при применении антидепрессантов [Савельева МИи соавт, 2008; Ташенова АИ и соавт, 2010; Псарева НА и соавт, 2013].Исследований взаимосвязи генетических особенностей белков-переносчиковсеротонинаилидофаминасэффективностьюилипереносимостьюантидепрессантов не проводилось. До настоящего времени не оцененапрогностическая значимость генетических предикторов в комплексе склиническими и социо-демографическими характеристиками; не разработанырекомендации по применению методики фармакогенетического тестирования вклинической психиатрической практике; нет конкретных алгоритмов подборафармакопрепаратовнаосноверезультатовтестирования.Всевышеперечисленное обусловливает высокую актуальность исследования.Цель исследованияКомплексныйанализклинико-психопатологическойструктурыдепрессивных расстройств монополярного течения, оценка взаимоотношенийпсихопатологических проявлений депрессивного синдрома и их взаимосвязи склиническими,социально-демографическимифакторами,генетическимимаркерами; анализ эффективности и переносимости психофармакотерапиидепрессивныхрасстройствмонополярноготеченияиразработкадифференцированных подходов к терапии.Задачи исследования:1.Изучить психопатологическую симптоматику депрессивных расстройствмонополярного течения используя клинико-описательный метод и методыпсихометрической оценки.2.Оценить влияние демографических, клинических и генетических факторовнапсихопатологическуюмонополярного течения.симптоматикудепрессивныхрасстройств63.Определить структуру психопатологических проявлений депрессивныхрасстройств с помощью многофакторных методов статистического анализакомплекса клинических, социо-демографических и генетических характеристик.4.Оценить эффективность и переносимость психофармакотерапии прилечении депрессивных расстройств монополярного течения.5.Проанализироватьрезультатыклиническойэффективноститерапиидепрессивных расстройств монополярного течения с учетом полиморфизмовгенов, кодирующих белок-переносчик серотонина (SLC6A4), белок-переносчикдофамина (SLC6A3), изоферменты системы цитохрома Р450 СYP2D6, СYP2C19,и трансмембранный белок гликопротеин Р (ABCB1).6.Определить факторы, влияющие на эффективность и переносимостьпсихофармакотерапии депрессивных расстройств монополярного течения;оценить их прогностическую значимость.7.Разработать оптимальные дифференцированные подходы к терапиидепрессивных расстройств монополярного течения.Научная новизна исследования Впервые психопатологическая структурадепрессивных расстройств монополярного течения исследована с применениемметодовмногофакторногостатистическогоанализамассиваданных,полученных при клинико-описательной и психометрической оценке.

Впервыеподробно проведен анализ связи факторов риска с различными депрессивнымисимптомами. На основе полученных данных о взаимосвязи клинических идемографических характеристик с депрессивными симптомами предложеныспособыстратификациигетерогеннойвыборкибольныхмонополярнойдепрессией для последующего выделения клинических вариантов депрессииметодами многофакторного статистического анализа. Проведена комплекснаяоценка эффективности и безопасности психофармакотерапии различныхклиническихвариантовдепрессивныхрасстройств.Определенасвязьгенетических признаков с особенностями психопатологической симптоматикидепрессивных расстройств на основе определения полиморфизмов генов7белков-переносчиков обратного захвата серотонина и дофамина.