ГЛАВА 21

АМИНЫ

21.1. НОМЕНКЛАТУРА

21.2. СТРОЕНИЕ

21.3. Биологически активные амины

21.4. ОСНОВНОСТЬ АМИНОВ

21.5. ПОЛУЧЕНИЕ АМИНОВ

21.5.1. Прямое алкилирование аммиака и аминов

21.5.2. Непрямое алкилирование. Синтез первичных аминов по Габриэлю

21.5.3. Восстановление нитрилов

21.5.4. Восстановление амидов

21.5.5. Восстановление азидов

21.5.6. Восстановление иминов. "Восстановительное аминирование" карбонильных соединений

21.5.7. Восстановление оксимов

21.5.8. Восстановление нитросоединений

21.5.9. Получение первичных аминов из карбоновых кислот. Перегруппировки Гофмана, Курциуса и Шмидта

21.6. Химические свойства аминов

21.6.1. Алкилирование аминов

21.6.2. Ацилирование аминов. Получение амидов кислот

21.6.3. Взаимодействие первичных и вторичных аминов с карбонильными соединениями. Получение иминов и енаминов,

21.6.4. Взаимодействие аминов с сульфонилгалогенидами. Тест Хинсберга

21.6.5. Взаимодействие аминов с азотистой кислотой

21.6.6. Галогенирование аминов

21.6.7. Окисление аминов

21.6.8. Расщепление гидроксидов тетраалкиламмония по Гофману и оксидов третичных аминов по Коупу

21.7. Реакции электрофильного замещения в ароматических аминах

21.7.1. Галогенирование

21.7.2 . Нитрование

21.7.3. Сульфирование

21.7.4. Формилирование

21.7.5. Нитрозирование

21.8. Защитные группы для аминов

Амины можно рассматривать как производные аммиака, у кото­рого один, два или три атома водорода замещены на алкильные или арильные группы подобно тому, как спирты и простые эфиры можно рассматривать аналогичным образом как производные воды. В за­висимости от числа алкильных или арильных групп, находящихся у атома азота, амины подразделяются на первичные RNH₂, вторичные R₂NH и третичные R₃N. Следует особо подчеркнуть, что эта клас­сификация отражает только число заместителей у азота и никак не связана с природой заместителя. В первичных, вторичных и третичных аминах алкильные группы могут быть как первичными, так вторичными и третичными.

CH₃CH₂CH₂NH₂; (CH₃)₂CHNH₂; (CH₃)₃CNH₂

Первичные амины

(CH₃CH₂CH₂)₂NH; (CH₃)₂CH-NH-CH₂CH₃; (СН_з)_зС-NН-СН₂СН_з

Вторичные амины

(CH₃)₃N; С₆H₁₁N(CH₃)₂; (СН_з)_зС-N(CH₃)₂

Третичные амины

Соли тетраалкиламмония R₄N⁺X^- следует рассматривать как произ­водные иона аммония, у которого все четыре атома водорода за­мещены на алкильные радикалы

(C₄H₉)₄N⁺Br^-; C₁₆H₃₃N⁺(CH₃)₃Br^-; C₆H₅CH₂N⁺(C₂H₅)₃Cl^-; (C₈H₁₇)₃N⁺CH₃Cl^-

21.1. НОМЕНКЛАТУРА

Подобно другим классам органических соединений амины имеют различную номенклатуру. Простейшие амины обычно называют по числу алкильных групп у атома азота с использованием суффикса амин.

Согласно номенклатуре ИЮПАК (IUPAC) амины рассматривают как производные углеводородов с префиксом амино- для NH₂ -группы.

Вторичные и третичные амины в этой системе называют таким об­разом, чтобы префикс названия включал наибольшую алкильную группу.

Служба реферативного журнала «Chemical Abstracts » ввела новую, исключительно удобную систему названий для аминов, которая резко отличается от номенклатуры, рекомендованной ИЮПАК.

В новой системе амины называют таким же образом, как и спирты. К названию углеводорода добавляется окончание "амин".

Названия вторичных и третичных аминов строятся таким образом, что для алкана выбирается, как обычно, наиболее длинная цепь атомов углерода. Другие алкильные группы рассматриваются как заместители с префиксом N-.

По номенклатуре, предложенний службой «Chemical Abstracts» , анилин называется бензоламином. Его производные рассматриваются как замещенные бензоламины.

Простые амины проще всего называть в соответствии с числом заместителей у атома азота. В более сложных случаях следует, по-видимому, пользоваться номенклатурой «Chemical Abstracts» .

21.2. СТРОЕНИЕ

Аммиак имеет, как известно, пирамидальное строение. Длина N-Н связи составляет 1,008 Å , а угол H-N-H 107,3 ^о. Атом азота находится приблизительно в sp³-гибридном состоянии и его несвя­зывающая пара электронов располагается на sp³-гибридной орбитали. Подобное же строение характерно для первичных, вторичных и третичных аминов.

Длина связи N-H в метиламине равна 1,011 Å, а длина связи C-N 1,474 Å. Валентные углы H-N-H и H-N-C составляют 105,9° и 112,9° соответственно. Валентный угол H-N-H в метиламине близок к углу в аммиаке. В триметиламине длина связи C-N равна 1,47 Å, а валентный угол C-N-C 108°.

Из-за пирамидального строения амины, имеющие три различные заместителя у атома азота, должны быть хиральны, поскольку чет­вертую вершину воображаемого тетраэдра занимает несвязывающая пара электронов.

Энантиомеры соединений углерода с четырьмя различными замести­телями стабильны, поскольку для их превращения друг в друга тре­буется разрыв химической связи (см. главу 8). В противополож­ность этому два энантиомера хирального амина, как правило, легко превращаются друг в друга и этот процесс называется инверсией азота. Энергия активации для такой инверсии мала, и для третич­ных аминов обычно составляет величину порядка 5-6 ккал/моль, что соответствует 10² - 10³ циклов инверсии в секунду при 20°С. В планарном переходном состоянии инверсии азот находится в sp²-гиб­ридном состоянии, а неподеленная пара электронов занимает р_Z -орбита ль.

Известны амины, для которых инверсия характеризуется высоким энергетическим барьером. Классическим примером может служить осно­вание Трегера (I).

Для этого амина инверсия энантиомеров исключается вследствие жест­кой фиксации всех трех .валентностей азота в бициклической струк­туре, где все три заместителя при азоте являются частью бицикли­ческой системы.

Другая, более интересная возможность увеличения энергетическо­го барьера инверсии аминов до 20-25 ккал/моль и более, заключается в изменении валентного угла в циклических аминах В ходе инверсии валентный угол C-N-C в переходном состоянии, согласно вышеприве­денному уравнению, должен стать равным 120°. Для ациклических ами­нов или циклических аминов с размером цикла более пятичленного этот переход совершается относительно легко, с барьером инвер­сии порядка 8-9 ккал/моль. Он все более затрудняется по мере умень­шения размера цикла. Хотя в малых циклах существует собственное напряжение, способствующее увеличению энергии основного состоя­ния циклического амина с тетраэдрической гибридизацией атома азота, в плоском переходном состоянии влияние напряжения цикла еще более значительно. В результате этого барьер инверсии резко возрастает, достигая для замещенных азиридинов и диазиридинов - трехчленных циклических аминов величины порядка 20-25 ккал/моль. При таких высоких значениях энергии активации инверсии возможно разделение инвертомеров обычными физическими методами уже при 0-20 °С. В качестве примеров приведем соединения II и III (производные азиридина), для которых барьер инверсии пирамидального азота составляет более 25 ккал/моль.

Введение электроноакцепторных атомов хлора или фтора к азоту при­водит к дестабилизации плоского переходного состояния по сравнению с основным состоянием, поскольку в плоском переходном состоянии имеет место сильное отталкивание неподеленных электронных пар азота и галогена. Согласно расчетным данным барьер инверсии пирамиды для трехфториотого азота NF₃ достигает 60 ккал/моль. Для полученных в настоя­щее время диалкоксиаминов общей формулы RN(OR)₂ экспериментально определенный барьер инверсии составляет 22-25 ккал/моль. Можно ожидать, что для неизвестных взрывоопасных триалкоксиаминов N(OR)₃ он будет еще выше, что позволит провести их разделение на антиподы.

Для солей тетраалкиламмония подобная инверсия азота невозможна и хиральные соли тетраалкиламмония могут быть разделены на энантиомеры. Эти энантиомеры совершенно стабильны, например:

21.3. Биологически активные амины

Многие aмины обладают высокой биологической активностью и некоторые из них используются в качестве лекарственных препаратов. Приведем только некоторые, наиболее важные биологически активные амины:

Многие из этих соединений обладают сильным физиологическим эф­фектом. Адреналин и норадреналин (приставка "нор" обозначает снятие алкильной группы с азота) представляют собой гормоны коры надпочечников. Адреналин быстро выделяется в кровь при возбуж­дении симпатической нервной системы, в результате чего повышается кровяное давление и резко возрастает частота пульса, а также возрастает содержание в крови сахара. Эти процессы происходят в организме при испуге, во время бега или сражения. Аналогичным действием обладает и норадреналин. Серотонин представляет ин­терес по совершенно иной причине. Установлено, что он поддержи­вает нормальное протекание умственного процесса, было даже выс­казано предположение о том, что шизофрения связана с отклоне­ниями в метаболизме серотонина. Амфетамин (фенамин) относится к препаратам, стимулирующим деятельность центральной нервной системы, в то время как мескалин представляет собой типичный галлюциноген. Поразительно то обстоятельство, что их структура по­добна строению адреналина, поскольку все они являются производ­ными 2-фенилэтиламина С₆Н₅СН₂СН₂NH₂. Даже морфин и кодеин -известные алкалоиды - имеют структурный фрагмент 2-фенилэтиламина. Морфин обладает сильнейшим обезболивающим действием и относится к так называемым анальгетикам . Кодеин является слабым обезбо­ливающим средством . Их основной недостаток заключается в возник­новении у человека болезненного пристрастия к этим природным алкалоидам. Их близкий аналог - героин в природе не встречается. Героин относится к числу наиболее сильных и страшных наркотичес­ких средств. Привыкание к нему настолько сильно, что во многих странах не только производство, но даже научные эксперименты с ним категорически запрещены. Кокаин - это природный наркотик, находящийся в листьях южноамериканского кустарника кока. Он обладает и обезболивающим эффектом, но применение его в конеч­ном итоге приводит к наркомании. Для того, чтобы полностью из­бавиться от наркотического действия кокаина, сохранив его эф­фект анальгетика, был синтезирован гораздо более простой ацикли­ческий аналог - хорошо известный новокаин. Этот препарат широко применяется в медицине для обезболивающих уколов. Анальгетиками являются также промедол и фентанил, который в 300 раз актив­нее морфина.

Некоторые из витаминов также являются аминами. К ним отно­сится .например, тиаминхлорид (витамин В₁) . Еще один алкалоид -никотин находится в табаке и вызывает болезненную привычку к курению. Гистамин относится к токсичным аминам, связанным с бел­ком во всех клетках организма. Выделение свободного гистамина в организме вызывает аллергическую реакцию и понижение темпера­туры. Элениум и хлорпромазин представляют собой примеры мощных транквилизаторов, снимающих чувство тревоги, страха и неуверен­ности, но не обладающих снотворным эффектом.

Ацетилхолин и холин содержат тетраалкиламмонийную группу. Оба они ионны, растворимы в воде и очень просты по структуре. Ацетилхолин выполняет жизненно важную функцию в процессе переда­чи нервного импульса к мускульной ткани. Ацетилхолин выделяется нервным центром и движется к рецептору, стимулируя сокращение мышцы. Для того, чтобы она вернулась в исходное состояние, ацетилхолин должен быть уничтожен. Это легко достигается с помощью фермента холинэстеразы, которая катализирует гидролиз ацетилхолина до холина и уксусной кислоты